【药品名称】
通用名：注射用地西他滨
商品名：晴唯可
【生产企业】
正大天晴药业集团股份有限公司
【成份】
本品活性成份为地西他滨，其化学名称：4-氨基-1-（2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2（1H）-酮 其结构式为： 分子式：C8H12N4O4 分子量：228.21 辅料：磷酸二氢钾、氢氧化钠
【作用与适应症】
适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合症（MDS），包括按法国-美国-英国协作组分类诊断标准（FAB分型）分类的所有5个亚型[难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）]和按MDS国际预后积分系统（IPSS）分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。
【规格】
50mg； 25mg； 10mg。
【用法用量】
本品治疗期间须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐。
推荐两种给药方案：
给药方案一（3天给药方案）
地西他滨给药剂量为15mg/m²，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。
给药周期
每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。
依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药。如果经过前一个周期的地西他滨治疗，血液学恢复（中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1，000/μL，血小板≥50，000/μL）需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整：
恢复时间超过6周，但少于8周-给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/m²，每8小时一次，（33mg/m²/天，99mg/m²/周期）；
恢复时间超过8周，但少于10周—患者应进行疾病进展的评估（通过骨髓穿刺评估），如未出现进展，给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11mg/m²，每8小时一次（33mg/m²/天，99mg/m²/周期），然后在接下来的周期中，根据临床情况维持或增加剂量。
依据非血液学毒性进行的剂量调整或延迟给药
在第一个地西他滨治疗周期后，如果出现以下非血液学毒性，暂停地西他滨用药直至毒性消失：
血清肌酐≥2mg/dL；
丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素≥2倍正常值最高上限（ULN）； 活动性或未控制的感染。给药方案二（5天给药方案）
地西他滨的给药剂量为20mg/m²，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天。每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。 如果出现骨髓抑制，后续治疗周期应推迟至血液学指标恢复（ANC≥1，000/μL，血小板≥50，000/μL）。如果出现非血液学毒性亦应参照方案一处理。
基于国外临床研究数据提示与3天给药方案相比，5天给药方案具有更好的耐受性。该方案已经在国外获得批准。中国人群应用经验有限。请主治医生根据中国患者自身状况选择合理给药方案。
静脉给药操作 地西他滨是细胞毒性药物，操作和配制地西他滨时应当小心。应当采用恰当的处理和处置抗肿瘤药物的手段。
本品应当在无菌条件下用10mL注射用水复溶；配制成每毫升约含5.0mg地西他滨，pH6.7~7.3的溶液。复溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液进一步稀释成终溶度为0.1~1.0mg/mL的溶液。建议即配即用。如复溶后15分钟未能使用，稀释液必须用2-8℃的冷输液配制，并在2~8℃（36℉-46℉）保存，最多不超过7小时。
只要溶液和容器允许，非口服给药的药品在给药前应检查可见异物和颜色。当出现可见异物或颜色变化，请勿使用。
【副作用与不良反应】
本品安全性数据来自杨森公司产品达珂（DacogenTM)国外临床研究和临床使用经验。尚缺乏中国人群使用经验。
临床研究经验由于临床试验是在不同条件下进行的，药物在临床试验观测到的不良反应率不能直接与其他药物在临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反应实际使用中的不良反应发生率。
最常见的不良反应包括：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、发热、恶心、咳嗽、瘀点、便秘、腹泻、 高血糖。
Ⅲ期临床试验中，地西他滨治疗组最常见的（≥1%）需要临床干预的不良反应
停药：血小板减少、中性粒细胞减少、肺炎、鸟型分支杆菌复合感染、心跳呼吸骤停、血胆红素升高，颅内出血、肝功能异常。 延迟用药：中性粒细胞减少、肺水肿、房颤、中枢系统感染、发热性中性粒细胞减少。
剂量减少：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、嗜睡、水肿、心动过速、抑郁、咽炎。
关于不良反应信息的讨论
对地西他滨进行了3项单组研究（N=66，N=98，N=99）和1项以支持治疗为对照的研究(N=83地西他滨治疗组，N=81支持治疗组）。下列数据反映了地西他滨组83名病患在治疗MDS试验中的不良反应情况。该研究中，患者给药方案为15mg/m²静脉输注，每8小时一次，连续3天，每6周为一周期。地西他滨治疗的中位治疗周期数为3（0~9）。
表1列出了地西他滨治疗组发生率≥5%且高于支持治疗组的所有不良事件（不论是否有因果关系）。
表1 Ⅲ期骨髄增生异常综合症试验中，地西他滨治疗组发生率≥5%且高于支持治疗组的不良事件
重要不良反应讨论
在对照试验中，地西他滨给药剂呈为15mg/m²，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。地西他滨组发生率最高的3、4级不良反应事件是中性粒细胞减少（87%），血小板减少（85%）、发热性中性粒细胞减少（23%）和白细胞减少（22%）。骨髓抑制是导致降低剂量、延迟用药和中断用药的最常见原因。有6例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物相关的骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）[见注意事项（1）]。地西他滨组的83例患者中，有8例患者因为不良事件永久性终止治疔，支持治疗组的81例患者中仅1例终止治疗。
在1项单组研究中（N=99），地西他滨给药剂量为20mg/m²，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天，每4周重复一个周期。表2列出了发生率≥5%的所有不良事件（不论是否有因果关系）。 表2 单组研究中发生率≥5%的不良事件
*在本项单组研究中，研究者根据临床现象和症状报告不良事件而不是通过预定的异常检查情况。因此，不是所有的异常检查情况都记录为不良事件。
重要不良反应讨论
在单组研究中，地西他滨给药剂量为20mg/m²，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天，发生率最高的3、4级不良反应事件是中性粒细胞减少症（37%），血小板减少症（24%）和贫血（22%）。有78%患者延迟用药，中 位延迟时间为7天，延迟用药的主要原囷为血液毒性。血液毐性和感染是导致延迟用药和中断用药的最常见原因。由于感染和/或出血，有8例患者出现致死性事件（其中7例有骨髓抑制），这可能与药物治疗有关。99例患者中的19例因为不良反应事件永久性终止治疗。
在这些试验中，65岁以上患者和年轻患者的安全性未见整体性差异。安全性和有效性也未见明显的性别差异。未进行肝肾功能不全患者的研究。由于临床试验中非白种人的患者数量不足，故未能得出种族相关结论。
接受地西他滨治疗的患者发生的严重不良反应事件（不论是否有因果关系，未在前述表1和表2中所列）包括：
1.1. 血液和淋巴系统异常：骨髄抑制、脾(肿)大； 1.2. 心血管系统异常：心肌梗死，心跳呼吸骤停、心肌病、房颤、室上性心动过速； 1.3. 胃肠道异常：牙龈疼痛、上消化道出血； 1.4. 全身性和给药部位异常：胸痛、虚弱、粘膜炎症、导管部位出血； 1.5. 肝胆异常：胆囊炎； 1.6. 传染和感染：真菌感染、败血症、上呼吸道感染、支气管肺曲霉菌病、憩室周围脓肿、呼吸道感染、肺部假单胞菌感染、鸟型分支杆菌复合感染； 1.7. 外伤、毒性和操作有关的并发症：注射后疼痛、注射后出血； 1.8. 神经系统异常：颅内出血； 1.9. 精神异常：精神状态改变； 1.10. 肾及尿道异常：肾衰竭、尿道出血； 1.11. 呼吸道、胸部和纵隔异常：咳血、肺浸润、肺部栓塞、呼吸骤停、肺部块状阴影；1.12. 变态反应：Ⅱ期研究中已有对地西他滨超敏反应（过敏反应）的报道。
上市后经验地西他滨批准后的使用过程中观察到下述不良反应。由于这些反应仅来自数量不定的用药人群的自愿报道，所以不能依此估算此不良反应的发生率，也不能认为此不良反应与用药有关。 已报道的病例：急性热性嗜中性白细胞皮肤病（Sweet’s综合征）。
【禁忌】
本品禁用于已知对地西他滨或其他成份过敏的患者。
【注意事项】
中性粒细胞减少症和血小板减少症
在地西他滨治疗过程中，会出现中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量需按照“用法用量”所述进行调整[见用法用量]。医生应考虑早期应用生长因子和/或抗生素以防止MDS患者发生感染。在用药的第一或第二周期较常出现骨髄抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。
孕妇用药
孕妇使用地西他滨会对胎儿造成伤害。根据地西他滨的作用机制，本品会对生肓产生不良影响，在小鼠和大鼠试验中，地西他滨显示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期妇女中尚未进行充分的、有良好对照的地西他滨临床研究。如果在妊娠期用药或在用药期间怀孕，患者须被告知药物对胎儿的潜在危害。建议有生育能力的妇女在用药期间避免怀孕。[见孕妇及哺乳期妇女用药]
有生育能力妇女用药
建议有生育能力的妇女在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后的1个月内避免怀孕，有生育能力的妇女须被吿知在用药期间采取有效的避孕措施[见孕妇及哺乳期妇女用药]。根据地西他滨的作用机制，如在怀孕期间用药，地西他滨会对胎儿造成损伤。
男性用药
男性在接受地西他滨治疔期间及治疔结束后2个月内也应避免生育[见药理毒理]。伴侣有生育能力的男性须被吿知在用药期间采取有效的避孕措施。根据地西他滨的作用机制，地西他滨会影响DNA合成，造成胎儿损伤。
肝肾功能不全者
尚无肝肾功能不全患者使用地西他滨的报道，因此，这些病患使用地西他滨时应注意。由于代谢途径广泛，细胞色素P450系统不被考虑。在临床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dl或转氨酶高于正常水平的2倍以上或血清中胆红素>1.5mg/dl的病患不使用地西他滨。
【药物相互作用】
尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。用人肝微粒体进行的体外研究显示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究显示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可以忽略（<1%），高血浆蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能。
【包装】
玻璃管制注射剂瓶装。小盒包装，1瓶/盒。
【药物分类】
其它抗肿瘤药