西汉初年，北方游牧民族匈奴占据鄂尔多斯地区。到汉武帝时，汉匈之间经过几十年战争，最终汉朝在鄂尔多斯设立上郡、西河郡、五原郡属县，管理鄂尔多斯地区。到汉元帝时，汉匈之间关系和好，汉朝选送宫女王昭君嫁与匈奴呼韩邪单于，王昭君随呼韩邪单于经陕北、鄂尔多斯渡黄河北行，现达拉特旗昭君坟乡境内黄河渡口旁边有传说中的昭君坟。汉朝时期，鄂尔多斯的农业经济迅速发展，汉匈杂居，农耕与畜牧并存，北方游牧文化和中原农耕文化不断在此融合。
魏晋南北朝时期，出现了北方各民族纷纷南下入居中原的民族大迁徙与大融合的局面。公元407年，匈奴铁弗部赫连勃勃在鄂尔多斯西南部建立了“十六国”之一的大夏国，其都城统万城遗址位于今乌审旗和陕西靖边县交界处靖边县境内。
隋朝时期，在鄂尔多斯设置榆林郡、五原郡、朔方郡等。唐王朝视鄂尔多斯为“国之北方”、“边之要地”。在鄂尔多斯地区及周边设胜州、丰州、夏州、宿州、灵州和盐州等六州。五代十国和宋、辽、金时期，中原政权和各少数民族政权群雄并立，相互征战，鄂尔多斯地区成为各政权纷争逐鹿的地方。
元朝时期，鄂尔多斯地区作为蒙古皇室封地，归察罕脑儿管辖。元朝先后在此设立宣尉司与行枢密院。明朝建立，鄂尔多斯地区属东胜左卫所辖。十五世纪中叶，明朝天顺年间，守护成吉思汗陵寝(即“八白室”)的蒙古鄂尔多斯部从蒙古高原进驻河套地区，“八白室”也随之迁入。鄂尔多斯部源自成吉思汗时的“斡耳朵”，即成吉思汗时的宫殿。成吉思汗去世后，立“八白室”为成吉思汗陵寝，由鄂尔多斯部达尔扈特人专司祭祀。五百年来，鄂尔多斯部一直没有离开过鄂尔多斯地区。
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