溶剂挥发法制备载药微球的影响因素研究

溶剂挥发法制备载药微球的影响因素研究

作者：袁晓明

来源：《医学信息》2014年第11期

摘要：溶剂挥发法是制备载药微球最常用的方法之一，本文介绍了溶剂挥发法的几种变型，详细论述了影响溶剂挥发法制备载药微球的因素，包括材质组成和性质、制备参数、制备条件等。这将有利于通过优化制备条件和参数，改进制备过程等手段，制备出符合实际要求的载药微球。

关键词：溶剂挥发法；载药微球；影响因素

微球是药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或者类球形实体，粒径范围通常为1～250μm。制备微球的方法很多，可分为三大类：物理化学法（又称相分离法，包括单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法）、物理机械法（喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法）和化学法（界面缩聚法、辐射交联法）[1]。根据包埋药物的溶解性质和对微粒体的形貌结构、性质的要求不同，选择合适的方法。 1溶剂挥发法制备载药微球

溶剂挥发法是制备载药微球最常用的方法之一， 这种方法是从乳液中除去分散相中的挥发溶剂，使聚合物固化成微球，又称液中干燥法。用溶剂挥发法包封药物的方法很多，选择合适的方法以提高包封率的关键是药物的水溶性程度[2]。对于疏水性药物，通常采用O/W法；亲水性药物，一般采用O/O和W/O/O法；水溶性蛋白质或多肽一般用W/O/W法。O/W是最简单的溶剂挥发法，其他方法都是其变通过来的。

W/O/W双乳液溶剂挥发法：将水溶性的药物先溶解在少量水中，将聚合物溶解在有机溶剂中，把两相混合形成初乳，然后在剧烈搅拌的条件下将初乳滴加到含有表面活性剂的大量的外水相中，形成二级乳液（W/O/W双乳液），降低搅拌速度使有机溶剂挥发，最后离心、洗涤、冷冻干燥，如某些蛋白类药物和疫苗。

S/O/W乳化法：水溶性的蛋白药物微球通常用W/O/W法制备，然而有研究表明溶解状态的蛋白药物，构象稳定性差，容易失去活性[3]。杜青等[3]用PLGA作为药物载体，包裹纳米级二氧化硅吸附的牛血清白蛋白（BSA），分别用传统的W/O/W法和S/O/W法制备，结果发现，用S/O/W乳化法制备的微球的载药量和包封率都有显著提高，药物活性增强。 O/W共溶剂法：当药物不溶于有机溶剂时，加入第二种有机溶剂共溶，增加药物的溶解度，如某些多肽类药物。

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O/O溶剂挥发法：有些水溶性的药物很容易扩散到外水相中，并以微晶的形态沉积在微粒体的表面，从而降低了包封率。此法使用的连续相通常是矿物油、石蜡油、棉籽油和甘油等。同时使用油溶性的卵磷脂、司班等做乳化剂。

2影响载药微球形貌结构、包封率和药物释放行为的因素

应用溶剂挥发法制备微球受很多因素影响，这些因素会对微球的包封率、粒径大小及分布、表面形态、内部结构、药物释放行为、力学性能等产生重要的影响。具体因素如下： 2.1材料种类和性质

2.1.1聚合物 聚合物种类、组份比例、分子量决定了聚合物的理化性质，如亲水性、溶胀比例、结晶度、玻璃化转变温度、降解速度、对药物的渗透性质等，从而影响着微粒体的内外结构、包封率和药物释放行为。Yamanaka等用分子量分别为9100、17000和25000的D，L-乳酸作为药物载体，研究对局部麻醉药物的释放行为，发现随着聚合物分子量的减小药物释放速度不断增加，这是由低分子量的聚合物吸水性强、溶胀比高造成的[4]。在聚合物中添加亲水性基团，如PEG，微粒体容易形成多孔结构，而且亲水性基团含量越多，多孔结构越明显，对难降解的药物载体，可以加快降解速度，有利于药物的释放。

2.1.2有机溶剂 有机溶剂的挥发速度、沸点、溶解度、蒸汽压等性质对微粒体的形貌结构、包封率、药物释放行为有很大的影响，有以下要求[5]：①能溶解聚合物；②在连续相中的溶解度要小；③具有高的蒸汽压和低沸点；④毒性小。常用的有机溶剂有氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯等。

氯仿以前使用较多，但因其蒸汽压小、毒性大、致癌，逐步被二氯甲烷取代。二氯甲烷具有高挥发性、低沸点、在水中溶解度小等优点，而且制备的微粒体是规则的球形结构，已成为目前最常用的有机溶剂，但有一定的毒性和致癌，所以寻找新的有效替代溶剂是溶剂挥发法发展的突破口。Castellanos等[6]以毒性很低的乙酸丁酯为有机溶剂，用S/O/W法制备PLGA（n-糜蛋白）微球，结果显示比用二氯甲烷有较高的包封率。乙酸乙酯毒性很小，但在水中的溶解度较大，容易导致聚合物成团结块和药物大量流失到连续相，为此可以在外水相中加入有机溶剂使之预饱和，也可以先将初乳加入到少量的外水相中，待油滴成型时再转移到大量的外水相中[7]。

2.1.3药物 药物在水相和有机相的溶解度、分配系数、粘度和药物总量都会影响包封率和药物释放行为。用溶剂挥发法制备载药微球，对于油溶性的药物，包封率可达90%以上，但对于水溶性药物如一些蛋白质和多肽类药物，包封率比较低，所以如何提高水溶性药物的包封率也是目前要解决的难题之一，有研究表明可通过调节连续相的pH值和渗透压，或者制备蛋白质包合物和复合物，来降低水溶性药物在连续相的溶解度，从而提高包封率[8]。增加药物总量，会提高包封率，然而，药物的量太高，包封率反而会降低，因为对于油溶性的药物，其在有机溶剂中的溶解度是一定的，随着溶剂的挥发，分散相中的药物逐步析出。

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2.1.4其他附加组分 有些情况下需加入一些附加组分，如表面活性剂、致孔剂、共溶剂、抗泡沫剂等。表面活性剂可防止油滴之间相互凝结，达到稳定乳化体系的目的，也可以在内外水相中加入，防止两相合并，提高包封率。常用的表面活性剂有PVA、PVP、藻酸盐、甲基纤维素、聚山梨酸酯、司班、吐温等。一般增加表面活性剂的浓度能够降低微粒体的粒径[9]。然而，当表面活性剂的浓度达到临界点，再增加浓度对微球粒径影响极小。

有些药物在溶剂中的溶解度差，常常加入第二种溶剂来溶解药物，如乙醇、丙酮等，称之为共溶剂[10]。在制备微粒体的过程中，加入致孔剂可以使微球内部形成多孔结构，从而加快聚合物降解的速度和药物释放速度，然而如果致孔剂过量会造成大量的孔，导致药物的包封率降低。剧烈搅拌会产生大量泡沫，加入抗泡沫剂来消除搅拌时产生的泡沫，有利于微球成型。 2.2制备参数

2.2.1内外水相的体积比 内外水相体积比对微粒体的载药量和内部结构有着重要的影响。内水相体积增加，会加速聚合物的沉淀速度而导致多孔结构的形成，还可提高微球的载药量，但超过一定范围，反而会降低初乳的稳定性而降低载药量[8]。

2.2.2分散相的粘度 聚合物的浓度和分子量及包封药物的质量是影响粘度的主要因素。增加聚合物的浓度和分子量都会增大分散相的粘度。分散相的粘度对微粒体的粒径和包封率都有着重要的影响。随着聚合物的浓度的增大，分散相的粘度增大，微粒体的粒径逐渐增大，而且减缓了药物向连续相的扩散。 2.3制备条件

2.3.1搅拌、反应器形状和大小 搅拌是影响微粒体粒径大小的最重要的因素之一。搅拌速度越快，聚合物溶液越容易被打成小的液滴，从而得到粒径较小的微粒体。搅拌时间越短，溶剂不能完全挥发，聚合物不能固化成型，最后得到的微粒体不能很好的分散开而是成块或聚集成团。除此，反应器的形状、搅拌桨叶轮的数量和叶轮的直径占反应器的直径的比例等因素也是不容忽视的。

2.3.2温度和压强 微粒体的粒径大小受制备温度影响明显，升高温度时，分散相的粘度降低，容易形成粒径较小的微粒体，当温度进一步升高时，有机溶剂的挥发速度加快，聚合物溶液还没来得及被打成小液滴就迅速固化成型，形成粒径较大的微粒体[11]。Freitas等[12]研究发现升高温度增大药物在外水相的溶解度，导致载药微球的包封率降低，而且形成表面粗糙的多孔结构，太高的温度容易使药物失去活性或变性。在减压的状态下可加快溶剂挥发的速度，但要控制压力小于此温度下溶剂的饱和蒸汽压，否则溶剂沸腾会破坏微球的形成。 3展望

溶剂挥发法因操作简便、重现性好、包封率相对较高、无特殊设备等优点，是制备载药微粒体最常用的方法之一，但仍然存在控制手段要求严格、水溶性药物载药率低等问题，而且急

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需寻找毒性低的有效替代溶剂，所以通过改进操作过程和制备参数，优化制备条件，是溶剂挥发法研究的重点，相信经典的溶剂挥发法经过改进和变通将有更大的发展和应用空间。 参考文献：

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