糖尿病微血管病变的发病机制与遗传因素

糖尿病微血管病变的发病机制与遗传因素

中岛　英太郎　等

　　糖尿病患者QOL下降的原因,绝大部分

是由视网膜病变、肾病、神经损害等糖尿病微血管病变引起。阻止其发生、发展是糖尿病治疗的最大目的。在糖尿病病程中,产生微血管病变的最重要危险因素,有高血糖、高血压等。然而,事实上具有这些危险因素的糖尿病患者不一定都引起微血管病变的发病,即使有很长的糖尿病史,甚至血糖、血压控制也并不十分理想的患者,也并未发生微血管病变。于是一些临床医学家感到可能与某些遗传基因有关,有些流行病学报告也显示了同样结果。本文首先介绍微血管病变的发病机制,并对参与发生发展,有关的涉及视网膜、肾病、神经损害等正在探讨的候补基因加以介绍。一、微血管病变的发病机制糖尿病性微血管病变,是由多因素紧密相关协同作用所形成的病变,其发病机制的全貌至今尚未完全明了。以下概述目前提出的主要病因和与其相关的候补基因。

1.多元醇代谢异常　多元醇代谢,由葡萄糖到山梨糖醇,而后再至果糖仅有2个通道,高否采用血行再建术则视患者的具体情况而定,但行再建术时多采用自身静脉。有溃疡或坏死的病例必须充分改善血流,多发性闭塞必须进行完全的血行再建,近年来积极开展足部搭桥术使患肢的救治率明显提高。有必要同时采用药物治疗,为改善末梢循环,可给以血管扩张剂及抗凝剂、抗血小板药物等,但应注意由于糖尿病视网膜病可加重眼底出血与青光眼。也有患者使用高压氧及plasmagelasems等亦有效。

3.感染的处理　溃疡与坏死的病例可从感染灶取材进行培养、鉴定细菌,测定对抗菌素的敏感性,伴发热等重症感染的患者应行血培养。表面溃疡部位虽小,但感染从皮下组织向邻近骨组织与关节囊扩散的病例并不少见,应

血糖在于使细胞内山梨糖醇与果糖增加。山梨糖醇蓄积引起渗透压异常,在从山梨糖醇到果

+

糖的反应中消耗NAD(二磷酸吡啶核苷酸)以

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致NDAH(DAH还原型)ΠNAD比增大,线粒体功能降低、氧化应激亢进、蛋白激酶C(PKC)活性异常,诱发糖化作用亢进,终至引起细胞损害。在该过程中特别受到注意的是醛糖还原酶(ALR2:EC1.1.1.21)(AR)。AR系由葡萄糖至山梨醇反应中的触媒多元醇代谢的限速酶,作为参与微血管病变发病的遗传基因之一为重要候补基因。AR基因的多型性,多数研究是将其发病机制与遗传基因直接结合在一起讨论其与微血管病变的相关性。Hamada对1型糖尿病患者的研究显示,糖尿病微血管病

变的发病率与红细胞中AR活性呈正相关,另方面1型糖尿病患者单核细胞中ARmRNA含量与有无肾病关系的研究发现,并发肾病的患者ARmRNA水平呈有意义升高。Maeda等报告日本人的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者555例进行同样的研究发现,红细胞中AR蛋白含量与糖尿病肾病的发病相关,然而充分扩疮与引流,清除坏死组织。从足到下肢的广泛感染应行彻底切开引流。尤其筋膜与腱鞘组织间的感染灶及软组织溢脓时,该部位一定充分引流。可进行MRI检查及软组织摄像、骨摄像等,应注意有无气体产生及骨髓炎。

4.局部处理　安静卧床以避免病变部位受压很重要,即使能步行的患者,为避免足部的感染灶因关节的屈曲运动使感染沿肌腱与韧带上行,应充分避免负重。充分开放疮口后可用聚烯吡酮碘液与洗必泰等消毒液进行清洗。近年来创伤治愈因子中FGF(纤维母细胞生长因子)已上市喷雾剂,疮面喷雾以缩小疮面。

廖　宏　译　庄祥云　校

日本医学介绍2003年第24卷第9期・405・

目前尚未见AR基因的基因多型性与AR蛋白量及mRNA量之间的相关关系。

2.糖化反应的亢进　高血糖情况下,葡萄

参与微血管病变发病的遗传因素,多数还

正在研究之中,参与肾病及视网膜病变发生与发展的遗传因素虽大体已明确,但关于神经系统损害的研究较少,有关问题尚未确定。一般认为微血管病变不遵守孟德尔遗传法则,为多基因遗传。因此认为MODY(幼年发病的2型糖尿病)等的鉴定采用单一基因异常检出有效家系很难以适用于连锁分析。多基因分析有以下特点:①复数病因基因的存在并且相互间作用复杂;②遗传方式尚不明确;③渗透度(外显率:拥有原因基因者的发病程度)较低;④存在表型模拟(原因基因不同而表现型却表现为相同的疾病时);⑤原因基因难以有意义地高频率出现;⑥并发症的发病比较缓慢,由于各种因素的存在给研究带来很大困难。三、糖尿病视网膜病变随着糖尿病病程延长,视网膜病变的发病虽逐渐增多,但仅就增殖性视网膜病变而言,有30%以上的1型糖尿病患者不会发病,这种不发生并发症显示可能存在遗传因素。有报告称,醛糖还原酶的AC反复基因多型(Z22:CA的23次反复)及存在于启动区BfaI和第8内含子的BamHI2RFLP多型与视网膜病变患病率呈相关性,还有报告纤溶酶原激活抑制物21(PAI21)型、AGE受体及β32肾上腺素受体的基因多型之具有相关性。此外,在血管紧张素转换酶(ACE)基因上,虽存在第11内含子上287bp的缺失(D)Π插入(I)多型,但多数报告认为该基因多型与视网膜病变发病没有相关性。且血管紧张素Ⅱ受体基因多型(A1166C)同样并无相关性,但所有报告观察例数均较少,必要进行大规模病例观察。

四、糖尿病性肾病

流行病学调查表明,肾病可能与遗传因素关系最为密切。其发病与血糖控制及高血压有关,但勿论血糖控制情况及患病时间的长短如何,约30%的病例不发生肾病。此外,多数报告对1型与2型糖尿病患者的家族中有无肾病情况进行了观察,提示发病患者存在明显遗传因素。目前,最多的为基因多型,即ACE基因

糖等还原糖与蛋白质的非酶结合反应,经过Amadori化合物等中间代谢产物,最终产生终末糖化产物(AGEs),该AGE化可招致蛋白质等的结构与功能异常,从而引起细胞损害。在基因方面目前已开始探讨AGE受体(RAGE)基因的多型性问题。

3.PKC活性异常　在高血糖状态下的PKC活性异常,活性降低与升高两种意见的报道均有,推想其中存在着组织与细胞的特异性,所有PKC活性异常均可引起NaΠK2ATPase活性降低,并可引起各种细胞功能的异常,多数报告显示视网膜病变、肾病、神经障碍与PKC相关,其基因多型性正进行探讨中。

4.细胞因子的增加　高血糖可引起多种细胞因子的增加,血管内皮增殖因子(VEGF)

+

+

可促使视网膜及肾血管内皮增殖与肾小球过度滤过,尿白蛋白增多与血管通透性亢进。上述

β(血管平滑的AGEs,通过AGE受体,使TGF

肌转化生长因子)的基因表达,进而由于Ⅳ型胶原、纤维连结蛋白及昆布氨酸等细胞外基蛋白质产生亢进,而促进肾小球硬化的进展。其他与糖尿病肾病有关的细胞因子还有IL26、

α、TNFPDGF(血小板源性生长因子)、IGF(胰岛素样生长因子)等。

5.氧化应激　高血糖条件下通过各种过

程而产生活性氧,并引起蛋白、脂质、核酸等细胞结构成分的损害,已知由于氧化应激的亢进,EGF(表皮生长因子)、IL28、PDGF、粘附分子等可促进参与微血管病变的发病及与进展的有关因素基因的表达。近年来已明确地纠正了高血糖应激下可阻滞由线粒体电子传递系统产出的活性氧,并可改善AGEs的产生、PKC的活化及多元醇通道的亢进的认识,氧化应激亢进,有可能影响的是这些代谢异常的上游部位。有关氧化应激相关基因的基因多型性,是今后必须探讨的课题。

二、微血管病变的遗传因素

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糖尿病大血管病变的发病机制与遗传因素

石桥　俊

　　大血管病变(动脉硬化)与微血管病变一

样,均为糖尿病血管并发症,所不同的是患病率高于非糖尿病患者,因此并不能认为是糖尿病所具有的特异性并发症。根据这一点应当与糖尿病特异性的并发症微血管病变加以区别。

一、糖尿病动脉硬化症的流行病学

在动脉硬化症中,冠状动脉硬化性心脏病的发病率存在明显的地域差别。与欧洲和北美相比,包括日本在内的亚洲各国的发病率较低。虽然患病率存在地域差,由2型糖尿病增加冠状动脉硬化性心脏病发病率各地却均为2～4倍或大体是相同的,危险性的增加普遍都有女性较男性更加明显的倾向。例如以Framing2ham心脏研究组为代表的前瞻性研究报告,与

常(IGT)时既已存在进行性动脉硬化,故在显性糖尿病发病以后很难发现与代谢障碍之间的关系。此外,胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)幼年发病的I型糖尿病,在30岁以前罕见发生冠状动脉硬化性心脏病,而以后则逐年增加,至55岁累计发病率可达50%。与2型糖尿病不同,I型糖尿病的特点是无男女性别差异。

2型糖尿病与I型糖尿病相同的一点是,当并发肾病后,会显著增加冠状动脉硬化性心脏病的危险性。

二、糖尿病促进动脉硬化的机制1.多危险因素的作用　多数2型糖尿病是在肥胖与糖耐量异常基础上发病,已知在显性糖尿病发病之前,从IGT阶段起缺血性心脏病的发病率就升高。这个阶段虽说餐后血糖升高,但与显性糖尿病相比仍然低,且空腹血糖也低,故与显性糖尿病相比,血管接触高血糖的时间仍较短,且高血糖的程度也低。因此在IGT时冠状动脉硬化性心脏病的发病率升高,不能用葡萄糖对血管的损害来解释。因此不得不注意到在糖尿病前期高血糖以外的代谢障碍。此时在多数情况下可观察到高血压、脂蛋白代谢基因分析方法。

五、糖尿病性神经损害

糖尿病性神经障碍是微血管病变中患病率最高的疾病,早期依靠自觉症状,故其诊断标准与疾病分期、分类均较困难,流行病学调查也较困难。同其微血管病变一样,患病时间越长、血糖控制越差,发病率越高,但有关遗传因素报告较少。醛糖还原酶的AC反复基因多型,有报告认为与本病有关,并有认为与维持神经细胞功能密切相关的NaΠK2ATPase的BglⅡ+

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非糖尿病患者相比,新诊断冠状动脉硬化性心

脏病的相对危险率男性为1.7倍,女性为3.8倍,脑梗塞男性为1.7倍,女性为2.7倍,微血管障碍男性为4.0倍,女性为6.4倍。因而在大血管病变中,末梢动脉比冠状动脉及脑动脉,易受糖尿病的影响。动脉硬化的严重程度与糖尿病病程及血糖控制情况,未见明显的相关。因此考虑在显性糖尿病发病之前,从糖耐量异(IΠD多型),有报告称该多型与血清ACE活性

相关。该多型中DΠD型可促进肾病的进展。对血管紧张素原基因第2内含子的M235T变异进行了研究,但尚未得到结论。目前对日本人的观察,得出否定结果。有报告认为上述醛糖还原酶基因[AC反复多型、1碱基变异置换C(2106)T]或NOSⅢ基因,有可能参与1型糖尿病肾病的进展(不是发病)。其他参与血管紧张素Ⅱ受体、Ⅳ型胶原α1同型半胱氨酸代谢的5.10亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)(C677T多型)等亦有报告。采用基因组扫描

RFLP基因多型与1型糖尿病患者的神经障碍

法的全基因组标记的几种方法研究正在进行,虽与候补基因组交织在一起,但目前尚无新的

发病有关。

廖　宏　译　庄祥云　校