(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103923026 A(43)申请公布日 2014.07.16
(21)申请号 201410154193.6(22)申请日 2014.04.16
(71)申请人中国科学院新疆理化技术研究所
地址830011 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市
北京南路40号附1号(72)发明人阿吉艾克拜尔·艾萨 牛超(74)专利代理机构乌鲁木齐中科新兴专利事务
所 65106
代理人张莉(51)Int.Cl.
C07D 249/04(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61Q 19/02(2006.01)
权利要求书1页 说明书9页权利要求书1页 说明书9页
(54)发明名称
含1, 2, 3-三氮唑的查尔酮衍生物及制备方法和用途(57)摘要
本发明涉及一种含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物及制备方法和用途，该类化合物以4-炔丙氧基查尔酮为原料，在无水硫酸铜/维生素C钠体系的催化下，与苯环上不同取代的叠氮亚甲基苯反应得到。并对所合成的新化合物进行了酪氨酸酶活性测试。实验结果表明：化合物3b，5b，6b，9b，10b，15b表现出一定的酪氨酸酶抑制活性。该
实验步骤简捷，本发明所述的方法反应条件温和，
含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物在制备美白，治疗黄褐斑等色素沉着性疾病药物或化妆品中的用途。CN 103923026 ACN 103923026 A
权 利 要 求 书
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1.一种含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物，其特征在于该衍生物的结构如通式(I)：
其中R分别为氢，邻氯，间甲氧基，对甲基，对氰基，对硝基，邻三氟甲基，间氯，对氯，3,4-二氯，邻甲基，间甲基，邻氟，间氟，对氟。
2.根据权利要求1所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、在室温条件下，将4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
b、将无水硫酸铜和维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系a中，充分搅拌后，再加入含有R分别为氢，邻氯，间甲氧基，对甲基，对氰基，对硝基，邻三氟甲基，间氯，对氯，3,4-二氯，邻甲基，间甲基，邻氟，间氟，对氟的叠氮亚甲基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，即得基于查尔酮衍生物1b-15b。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤b中所述洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯=3∶1－1∶1。
4.一种如权利要求1所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物在制备治疗黄褐斑色素沉着药物中的用途。
5.一种如权利要求1所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物在制备美白化妆品中的用途。
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CN 103923026 A
说 明 书
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含1, 2, 3-三氮唑的查尔酮衍生物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种含1,2,3-三氮唑查尔酮衍生物及制备方法和用途，该类衍生物
经活性检测，部分化合物具有美白，治疗黄褐斑等色素沉着性疾病或化妆品中的作用。
[0001]
背景技术
黄酮类化合物在自然界分布广泛，具有多种药理作用，如抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒，抗自由基氧化，抗肿瘤、保肝作用等。[0003] 近些年，人们发现很多天然或合成的黄酮类化合物都具有抑制酪氨酸酶的活性。Nerya等[Phytochemistry.65(2004)1389-1395]认为B环上的羟基对酪氨酸酶抑制活性的贡献强于A环，且当B环上有2,4-二羟基取代时，活性最好；Khati等[Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2005)433-441]通过构效关系研究后发现，A环上具有2′,4′,6′-三羟基的结构为该类化合物抑制活性所必须。Sonmez等[Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2011)7479-7482]在查尔酮B环上引入不同取代的苯基脲和苯基硫脲，得到一系列具有较好酪氨酸酶抑制活性的查尔酮衍生物；Thanigaimalai等[Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2011)1922-1925]则缩短了A环和B环之间的距离，保留了羰基，设计并合成了一系列全新化合物，经过活性筛选，大多数化合物都表现出较好的酪氨酸酶抑制活性。[0004] 本发明在国内外有关专利、文献的综合分析和本课题组前期研究工作的基础上，将三氮唑引入到查尔酮分子中，从而合成了一系列含1,2,3-三氮唑的查尔酮类新化合物，并对其进行了酪氨酸酶活性筛选。
[0002]
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物及制备方法和用
途，该类化合物以4-炔丙氧基查尔酮为原料，在无水硫酸铜/维生素C钠体系的催化下，与含有R的叠氮亚甲基苯反应得到。并对所合成的新化合物进行了酪氨酸酶活性测试。实验结果表明：化合物3b，5b，6b，9b，10b，15b表现出一定的抑制活性。该方法反应条件温和，实验步骤简捷，通过本发明所述方法获得的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物在制备美白，治疗黄褐斑等色素沉着性疾病药物或化妆品中的用途。
[0006] 本发明所述的一种含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物，其结构如通式(I)：
[0005] [0007]
[0008]
其中R分别为氢，邻氯，间甲氧基，对甲基，对氰基，对硝基，邻三氟甲基，间氯，对氯，3,4-二氯，邻甲基，间甲基，邻氟，间氟，对氟。
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说 明 书
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所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
[0010] a、在室温条件下，将4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；[0011] b、将无水硫酸铜和维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系a中，充分搅拌后，再加入含有R的叠氮亚甲基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，即得含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物1b-15b。
[0012] 步骤b中所述洗脱剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯=3:1－1∶1。
[0013] 所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物在制备治疗黄褐斑色素沉着药物中的用途。
[0014] 所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物在制备美白化妆品中的用途。[0015] 本发明所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物，是通过点击化学将三氮唑引入到查尔酮分子中，从而合成了一系列含1,2,3-三氮唑的查尔酮类新化合物，化学反应式为：
[0016]
其中R分别为氢（H），邻氯（2-Cl），间甲氧基（3-OCH3），对甲基（4-CH3），对氰
基（4-CN），对硝基（4-NO2），邻三氟甲基（2-CF3），间氯（2-Cl），对氯（4-Cl），3,4-二氯（3,4-2Cl），邻甲基（2-CH3），间甲基（3-CH3），邻氟（2-F），间氟（3-F），对氟（4-F）。
[0017]
具体实施方式
[0018] 依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；[0019] 试剂：所有试剂均为市售的分析纯；[0020] 实施例1：1-苯基-3-(4-（（1-苄基-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（1b）：[0021] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0022] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.067g（0.5mmol）叠氮亚甲基苯，室温下
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CN 103923026 A
说 明 书
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反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（1b）0.163g；[0023] 1-苯基-3-(4-（（1-苄基-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮
的核磁数据：
1
[0024] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=8.2Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.55-7.62(m,3H),7.54(s,1H),7.50(t,J=7.4Hz,2H),7.45–7.35(m,4H),7.30–7.27(m,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.54(s,2H),5.23(s,2H)。[0025] 实施例2：1-苯基-3-（4-（（1-（2-氯苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（2b）：[0026] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0027] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.084g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-2-氯苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（2b）0.171g；[0028] 1-苯基-3-（4-（（1-（2-氯苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙
烯-1-酮的核磁数据：
1
[0029] H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.01(d,J=7.1Hz,2H),7.77(d,J=15.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.38-7.47(m,2H),7.33(td,J=7.6,1.8Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.22(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),5.68(s,2H),5.25(s,2H)。[0030] 实施例3：1-苯基-3-（4-（（1-（3-甲氧基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（3b）：[0031] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0032] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.082g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-3-甲氧基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（3b）0.182g；[0033] 1-苯基-3-（4-（（1-（3-甲氧基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0034] H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.00(d,J=7.3Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.63–7.53(m,4H),7.49(t,J=7.4Hz,2H),7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),6.93–6.82(m,2H),6.79(s,1H),5.50(s,2H),5.23(s,2H),3.77(s,3H)。[0035] 实施例4：1-苯基-3-（4-（（1-（4-甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（4b）：
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说 明 书
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在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯
甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0037] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.074g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-4-甲基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（4b）0.154g；[0038] 1-苯基-3-（4-（（1-（4-甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0039] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.62–7.55(m,3H),7.54–7.47(m,3H),7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.18(s,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.50(s,2H),5.22(s,2H),2.35(s,3H)。[0040] 实施例5：1-苯基-3-（4-（（1-（4-氰基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（5b）：[0041] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0042] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.079g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-4-氰基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=1∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（5b）0.164g；[0043] 1-苯基-3-（4-（（1-（4-氰基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0044] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=7.0Hz,2H),7.76(d,J=15.7Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.64–7.54(m,4H),7.49(t,J=7.4Hz,2H),7.42(d,J=15.7Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.61(s,2H),5.25(s,2H)。[0045] 实施例6：1-苯基-3-（4-（（1-（4-硝基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（6b）：[0046] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.089g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-4-硝基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=1∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（6b）0.194g；[0048] 1-苯基-3-（4-（（1-（4-硝基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0049] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=8.8Hz,2H),8.00(d,J=7.0Hz,2H),7.76(d,J=15.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.62–7.53(m,3H),7.49(t,J=7.4Hz,2H),7.38-7.45(m,3H),7.01
[0047]
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说 明 书
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(d,J=8.8Hz,2H),5.66(s,2H),5.26(s,2H)。[0050] 实施例7：1-苯基-3-（4-（（1-（2-三氟甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（7b）：[0051] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0052] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.101g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-2-三氟甲基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=1∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（7b）0.197g；[0053] 1-苯基-3-（4-（（1-（2-三氟甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0054] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.63–7.45(m,8H),7.42(d,J=15.6Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),5.75(s,2H),5.25(s,2H)。[0055] 实施例8：1-苯基-3-（4-（（1-（3-氯苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（8b）：[0056] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0057] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.084g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-3-氯苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（8b）0.177g；[0058] 1-苯基-3-（4-（（1-（3-氯苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙
烯-1-酮的核磁数据：
1
[0059] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=7.0Hz,2H),7.80(d,J=15.7Hz,1H),7.65–7.57(m,4H),7.52(t,J=7.4Hz,2H),7.44(d,J=15.6Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.18(dt,J=6.9,1.7Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),5.54(s,2H),5.28(s,2H)。[0060] 实施例9：1-苯基-3-（4-（（1-（4-氯苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（9b）：[0061] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0062] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.084g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-4-氯 苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（9b）0.157g；[0063] 1-苯基-3-（4-（（1-（4-氯苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙
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说 明 书
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烯-1-酮的核磁数据：
1
[0064] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.62–7.54(m,4H),7.50(t,J=6.6Hz,2H),7.42(d,J=15.6Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.51(s,2H),5.24(s,2H)。[0065] 实施例10：1-苯基-3-（4-（（1-（3，4-二氯苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（10b）：[0066] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0067] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.100g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-3，4-二氯苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=3∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（10b）0.197g；[0068] 1-苯基-3-（4-（（1-（3，4-二氯苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0069] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.63-7.55(m,4H),7.50(t,J=7.4Hz,2H),7.47–7.35(m,3H),7.11(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.50(s,2H),5.25(s,2H)。[0070] 实施例11：1-苯基-3-（4-（（1-（2-甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（11b）：[0071] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0072] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.074g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-2-甲基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积 比石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（11b）0.181g；[0073] 1-苯基-3-（4-（（1-（2-甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0074] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.61–7.54(m,3H),7.49(t,J=7.4Hz,2H),7.45–7.37(m,2H),7.33–7.14(m,4H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),5.55(s,2H),5.22(s,2H),2.28(s,3H)。[0075] 实施例12：1-苯基-3-（4-（（1-（3-甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（12b）：[0076] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0077] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.074g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-2-甲基苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷
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萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（12b）0.164g；[0078] 1-苯基-3-（4-（（1-（3-甲基苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0079] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.61–7.55(m,3H),7.54(s,1H),7.50(t,J=7.4Hz,2H),7.41(d,J=15.6Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.49(s,2H),5.23(s,2H),2.34(s,3H)。
[0080] 实施例13：1-苯基-3-（4-（（1-（2-氟苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（13b）：[0081] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0082] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.076g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-2-氟苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（13b）0.162g；1-苯基-3-（4-（（1-（2-氟苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2- 丙烯-1-酮的核磁数据：
1
[0084] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.62–7.54(m,3H),7.50(t,J=7.4Hz,2H),7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.38–7.33(m,1H),7.29(td,J=7.5,1.6Hz,1H),7.18–7.09(m,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),5.60(s,2H),5.23(s,2H)。[0085] 实施例14：1-苯基-3-（4-（（1-（3-氟苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（14b）：[0086] 在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0087] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.076g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-3-氟苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（14b）0.172g；[0088] 1-苯基-3-（4-（（1-（3-氟苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙
烯-1-酮的核磁数据：
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[0089] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.62–7.55(m,4H),7.50(t,J=7.4Hz,2H),7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.09–6.99(m,4H),6.99–6.94(m,1H),5.54(s,2H),5.25(s,2H)。
[0083] [0090]
实施例15：1-苯基-3-（4-（（1-（4-氟苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧
基）苯基）-2-丙烯-1-酮的制备（15b）：
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在室温条件下，将0.131g（0.5mmol）4-炔丙氧基查尔酮溶解在20ml干燥的二氯
甲烷中，搅拌至全部溶解；
[0092] 将0.04g（0.25mmol）无水硫酸铜和0.248g（1.25mmol）维生素C钠分别溶解在5ml水中，并加入反应体系中，充分搅拌后，再加入0.076g（0.5mmol）1-叠氮亚甲基-4-氟苯，室温下反应48h，TLC检测反应完全后，向体系中加入50ml水停止反应，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂，将残渣采用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯=2∶1柱层析梯度洗脱，即得化合物（15b）0.176g；[0093] 1-苯基-3-（4-（（1-（4-氟苄基）-1H-1，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-丙
烯-1-酮的核磁数据：
1
[0094] H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=15.7Hz,1H),7.62–7.55(m,3H),7.54(s,1H),7.50(t,J=7.4Hz,2H),7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.30–7.26(m,2H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.51(s,2H),5.23(s,2H)。[0095] 实施例16
[0096] 本发明所述的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物在制备治疗黄褐斑色素沉着药物中的用途或在制备美白化妆品中的用途：[0097] 制备美白，治疗黄褐斑色素沉着性疾病药物或化妆品中的用途的生物活性测定：[0098] 将所合成的含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物1b-15b进行了酪氨酸酶活性测试：[0099] 测试原理：以L-酪氨酸（L-Tyrosine）为底物，测定不同样品抑制酪氨酸酶将L-Tyrosine氧化最终生成黑素的能力；[0100] 测试的材料：[0101] 底物：L-酪氨酸（L-Tyrosine），Sigma-T3754,5g；[0102] 酶：酪氨酸酶（Tyrosinase），Sigma-T3824；[0103] 缓冲液：50mM磷酸盐缓冲液（50mM PBS）；[0104] 样品处理：将样品溶于二甲基亚砜中，配制成适宜的初始浓度，再用二甲基亚砜依次做5倍稀释，各6个稀释浓度；[0105] 阳性对照药：曲酸(Kojic acid)，Sigma-K3125，5g；[0106] 方法：
[0107] 测试样品溶液的配制：
[0108] 将各样品溶于20-200μL的二甲基亚砜中，配制成20mg/mL的初始浓度，然后用二甲基亚砜依次做5倍稀释，各6个稀释度(使药物的最终作用浓度依次为80，16，3.2，0.64，0.13，0.027μg/mL)；抑制酪氨酸酶活性测试：
[0110] 采用酪氨酸酶多巴速率氧化法，以酶联免疫检测仪于490nm处检测反应产物特异性吸光度(A490)值，在96孔培养板中进行反应，总反应体系200μL：其中测试样品2μL，50mM磷酸缓冲液60μL，25U／ml酪氨酸酶40μL，2mM的L-酪氨酸100μL，加样完毕，将96孔培养板置于温度37℃的水浴箱中孵育20min，在酶标仪下测定每孔A490值，每个浓度三复孔，最后计算酪氨酸酶的抑制率，酪氨酸酶激活率=[(A-B)-(C-D)]/(A-B)，其中A为加入酶不加药的反应体系A490值；B为未加酶及药的反应体系A490值；C为同时加入酶及药的反应体系A490值；D为只加入药物不加酶的反应体系A490，表1：
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表1含1,2,3-三氮唑的查尔酮衍生物1b-15b抑制酪氨酸酶的活性数据
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IC50：半数抑制浓度。
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