氢氯噻嗪片工艺规程 编 制 部 门 起草人 批准人 生产管理部 日 期 日 期 文 件 编 码 审核人 印 刷 份 数 TS-PS-179-01 共 5 份 日 期 执 行 日 期 共12页 分 发 黄总、生产管理部、生产车间、质量管理部、存档
目 录
氢氯噻嗪片工艺规程 第 1 页
1．产品概述 2．处方和处方依据 3．工艺流程图
4．生产工艺的操作要求 5．主要工序的质量监控 6．物料平衡
7．原辅料质量标准和标准依据 8．中间产品的质量标准及技术参数 9．成品质量标准和内控标准 10．包装材料的规格要求和样稿 11．生产组织和岗位定员
12．技术安全、劳动保护及工艺卫生 13．主要设备一览表
14．附录（供修改时登记批准日期、编号、内容用）
1产品概述
1.1 产品名称：氢氯噻嗪片
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1.2 剂型：片剂 1.3规格：25㎎
1.4适应症：1.水肿性疾病 排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量，消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。 2.高血压 可单独与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。3.中枢性或肾性尿崩症。4.肾石症 主要用于预防含钙盐成分形成的结石。
1.5用法用量：1.成人常用量 口服。①治疗水肿性疾病，每次25mg-50mg，每日1-2次，或隔日治疗，或每周连服3-5日。②治疗高血压，每日25mg-100mg，分1-2次服用，并按降压效果调整剂量。2.小儿常用量 口服。每日按体重1-2mg/kg或按体表面积30-60mg/㎡，分1-2次服用，并按疗效调整剂量。小于6个月的婴儿剂量可达每日3mg/kg。
1.6成品有效期：24个月。 2批量 处方和处方依据
2.1 批量：200万片（100片×200瓶×100件） 2.2处方
氢氯噻嗪 25g 50kg 淀 粉 35g 70kg 糊 精 15g 30kg 硬脂酸镁 1g 2kg 淀粉浆（10%） 15g 30kg
压制成 1000片 2，000，000片
2.2处方依据：《中华人民共和国药典》2005版二部407页。 2.3批文复印件(见附页)
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3工艺流程图
原辅料
按标准检验
配 料*
按标准检验
制 粒* 按标准检验 压 片* 内包装材料 按标准检验 按标准检验 分 装
按标准检验
外 包 装
成品质量检验 物理外观检查
成品入库 注：1.*表示主要过程控制点。
2. 表示无洁净级别要求； 表示洁净级别 为
30万级；
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4.生产工艺的操作要求
4.1制粒
4.1.1共分4料制粒。每料准确称取氢氯噻嗪12.5kg、淀粉17.5kg、糊精7.5kg置湿法混合颗粒机中，按《湿法混合颗粒机标准操作程序》干混5分钟后，在搅拌Ⅰ速，切碎Ⅰ速，时间5分钟的条件下，每料加入淀粉浆（10%）7.5kg制粒，湿颗粒按《热风循环烤箱标准操作程序》在75℃下干燥至水分3-6%后，干颗粒按《高效整粒机标准操作程序》用14目筛整粒。
4.1.2准确称取硬脂酸镁2 kg，加入整粒后颗粒中，置V型混合机内，按《V型混合机标准操作程序》混合15分钟至均匀后，装入内衬洁净薄膜袋的洁净周转桶中，薄膜袋扎紧袋口，挂上料签，注明品名、规格、批号、重量、生产日期和操作者等，及时送中间站在30万级洁净条件下贮存，并办理中间产品交接手续，由中间站人员填写请验单检测规定项目。颗粒贮存期为十天。
4.1.3清场：按《岗位清场管理制度》进行清场，并填写好岗位生产记录和岗位清场记录。
4.2压片
4.2.1按生产指令单从中间站领取经检验合格的颗粒。
4.2.2按生产指令单选择冲模规格，冲模使用前，均应检查品名、规格、光洁度、有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，安装好冲模并清洁消毒。
4.2.3按生产指令单确定应压片重。
4.2.4按《ZP—35B压片机标准操作程序》先调节好充填量，然后调节压力，进行试压，检查压出的素片片重、硬度、外观等，符合质量要求后方能开车。
4.2.5压片过程中每隔15min检查一次平均片重并填写好记录，确保片重差异在规定的±7%范围内，并随时检查片子的外观。
4.2.6压片结束后，素片用内衬洁净薄膜袋的周转桶装好，薄膜袋扎紧袋口，挂上料签，注明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送素片至中间站在30万级洁净条件下贮存，并办理中间产品交接手续，由中间站人员填写请验单检测规定项目。
4.2.7清场：按《岗位清场管理制度》进行清场，并填写好岗位生产记录和岗位清场记录。
4.3分装
4.3.1内包装间按30万级洁净区标准进行清场。
4.3.2按包装指令单领用内包装材料和检验合格的待分装片子。 4.3.3按《数片机分装标准操作程序》分装。
4.3.4分装结束后按《电磁感应铝箔封口机标准操作程序》封口，封口完毕后将待外包装品用塑料筐装好后送入中间站贮存，称重、折算瓶数，并附上料签，注明品名、规格、批号、重量、瓶数、日期和操作者等，办理中间产品交接手续，并请车间质监员取样检验。
4.3.5清场：按《岗位清场管理制度》进行清场，并填写好岗位生产记录和岗位清场记录。
4.4外包装
4.4.1按包装指令领用外包装材料和合格的待外包装品。 4.4.2按《包装标准操作程序》进行包装。
4.4.3清场：按《岗位清场管理制度》进行清场，并填写好岗位生产记录和岗位清场记录。
4.4.4填写成品请验单，通知质量管理部取样检验。检验合格后的成品，凭成品合格报告单办理入库手续。
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5.主要工序的质量监控 工序 质量控制点 质量控制项目 质量控制标准 质量控制方法 实行称量复称量 品种、数量 按生产指令要求 核制度，并记录签名 颗粒 烤箱 过筛 加入的物总 混 料 V型混合混合机 总混后颗粒 粘合剂 干混、切碎时间 温度、水分 细度 品种、数量 混合时间 水分 均匀度 平均片重 素片 片重差异 外观 品种、规格、数量 数量、外观 品种、规格、数量 物理外观 成品质量检验 按生产指令要求 各5min 75℃、3～6% 细度14目 按生产指令要求 15min 3.0～6.0％ 色泽均匀、一致 根据颗粒含量计算 ≤±7％ 外观完整光洁，色泽均匀，白色片 符合包装指令单要求 分装数量准确 符合包装指令单要求 符合规定 符合成品质量标准 查记录 查记录 查记录 过14目筛 查记录 查记录 1次/班 1次/班 1次/班 1次/班 1次/班 1次/批 1次/班 监控频次 配料 制 粒 干燥 整粒 压 片 化验室检测 1次/批 目检 1次/批 1次抽检 /15min 抽检 4次/班 抽检 抽检 抽检 抽检 抽检 检验 随时/班 随时/班 随时/班 随时/班 1次/批 1次/批 内包装材料 分装 待外包装品 外包装材外 料 包 装 成品 氢氯噻嗪片工艺规程 第 6 页
6物料平衡：（97.0-101.0％）
产品名称 a.投入原药材的重量 b.所得干膏（或稠膏折算成干膏）的重量 c.干膏粉筛后所得干膏粉的重量 d.需粉碎成粗（细）粉的原药材重量 e.原药材粉筛后所得粗（细）粉重量 f.制粒时加入其它辅料的重量 g.制粒时加入粘合剂中固体物的重量 h.经QA确认可再利用物料掺入量 i.干颗粒重量 j.总混时外加辅料的重量 k.总混后物料的重量 l.生产中间产品（素片）的重量 m.挑选出有缺陷的中间产品的重量（包括筛出细粉） n.包衣液及其他包衣辅料的加入量（固含量） o.包衣片的重量 p.挑选出有缺陷的包衣片的重量 q.待外包装品重量 u.包装成品的重量 r1.制粒工序回收可再利用物料重量 r2.压片工序回收可再利用物料重量 r3。包衣工序回收可再利用物料重量 r4.内包装工序回收可再利用物料重量 r.外包装工序回收可再利用物料重量 s1.制粒工序被污染不可再利用物料重量 s2.压片工序被污染不可再利用物料重量 S3.包衣工序被污染不可再利用物料重量 s4.内包装工序被污染不可再利用物料重量 s.外包装工序被污染不可再利用物料重量 t1.制粒工序检验取样量 t2.压片工序检验取样量 t3包衣工序检验取样量 t4.内包装工序检验取样量 t.外包装工序检验取样量 车间主任： 备注： QA审核： 物料总平衡率（%）=各工序平衡率之积 生产总收率（%）=各工序收率之积 外包装工序： 物料平衡率（%）=（u+ r3+ s3+ t3）/q×100% 收率（%）=u/q×100% 内包装工序： 物料平衡率（%）=（q+ r3+ s3+ t3）/（o-p）×100% 收率（%）= q/ （o-p）×100% 包衣工序： 物料平衡率（%）=（o-p+ r3+ s3+ t3）/（l-m+n） ×100% 收率（%）= （o-p）/（l-m+n） ×100% 参与物料平衡计算项目 批号 物料（kg） 规格 物料平衡率及收率 前处理及提取工序： 出膏率（%）=b/a ×100％ 干膏粉筛收率（%）=c/b ×100％ 药材粉筛收率（%）=e/d×100％ 制粒工序： 物料平衡率（%）=（k+ r1+ s1+ t1）/ （c+e+f+g+h+j） ×100% 收率（%）=k/（c+e+f+g+h+j） ×100% 压片工序： 物料平衡率（%）= （l-m+ r2+ s2+ t2）/k ×100% 收率（%）=l-m/k ×100% 氢氯噻嗪片工艺规程 第 7 页
7原辅料质量标准和标准依据
7.1氢氯噻嗪
1.标准依据及处方
标准依据： 《中国药典》2005版二部第406页 2.标准内容 项目 标准规定 内控标准 [性状] ①为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。同标准规定 ②本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠溶液中溶解。 [鉴别] （1） 化学反应 ①应显红色②应显蓝紫色 同标准规定 （2） 化学反应 滤液显氯化物的鉴别反应（附录III）。 同标准规定 （3） 色谱鉴别 红外光吸收图谱应与对照的图谱一同标准规定 致（光谱集285图）。 [检查] （1） 氯化物 与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对同标准规定 照液比较，不得更浓（0.02%）。 （2）芳香第一胺 在518nm的波长处测定，吸收度不得同标准规定 过0.10。 （2） 干燥失重 减失重量不得过0.5%（附录ⅧL）。 同标准规定 （3） 炽灼残渣 不得过0.15%（附录ⅧN）。 同标准规定 （4） 重金属 含重金属不得过百万分之十五。 同标准规定 （5） 微生物限度 细菌数≤500个/g 霉菌和酵母菌≤50个/g 大肠埃希菌：不得检出 [含量测定] 含C7H8ClN3O4S2应为98.5%～同标准规定 101.5%（按干燥品计）。 3贮藏 遮光，密封保存。 7.2淀粉
本品为自禾本科植物玉蜀黍Zea ways L的颖果或大戟科植物木薯Manihot utilissima Pohl的块根中制得的多糖类颗粒。 1.标准依据
《中国药典》2005版二部910页。 2.标准内容 项目 标准规定 内控标准 [性状] 白色粉末；无臭，无味。 在冷水或乙醇中均不溶解。 同标准规定 [鉴别] （1）化学反应 即成半透明类白色的凝胶状物。 同标准规定 （2）化学反应 即显蓝色或蓝黑色，加热渐褪，放冷后蓝色 复现。 同标准规定 （3）显微 玉蜀黍淀粉：均为单粒，呈多角形或类圆形， 直径5～30µm；脐点中心性，呈圆点状或星 状；层纹不明显。 同标准规定 木薯淀粉：多为单粒，圆形或椭圆形，直径 5～35µm，旁边有一凹处；脐点中心性，呈 圆点状或星状，层纹不明显。 （4）显微 呈现偏光十字，十字交叉位于颗粒脐点处。 同标准规定 氢氯噻嗪片工艺规程 第 8 页
PH4.5～7.0 （1）-（6）同标准玉蜀淀粉≤14.0% 规定 木薯淀粉≤15.0% 玉蜀淀粉≤0.2% 木薯淀粉≤0.3% ≤0.002% ≤0.004% ≤1.4ml（≤0.002%） 细菌≤1000个/g ≤500个/g 霉菌≤100个/g ≤50个/g 大肠埃希菌：不得检出 不得检出 3.贮藏 密闭，在干燥处保存。
7.3蔗糖
本品为β-D-呋喃果糖基-a-D-吡喃葡萄糖苷。
1.标准依据
《中国药典》2005版二部922页。 2.标准内容 项目 标准规定 内控标准 [性状] 无色结晶或白色结晶性的松散粉末；无 臭，味甜。在水中极易溶解，在乙醇中同标准规定 微溶，在氯仿或乙醚中不溶。 比旋度 ≥+66º 同标准规定 [鉴别] （1）化学反应 直火加热时，先熔融膨胀，后燃烧并发同标准规定 生焦糖臭，遗留多量的炭。 （2）化学反应 生成Cu2O红色沉淀 同标准规定 [检查] （1）溶液的颜色 如显黄色，不深于黄色6号标准比色液 （1）-（6）同标准规定 （2）硫酸盐 ≤0.05% （3）还原糖 ≤2.0ml（≤0.10%） （4）炽灼残渣 ≤0.1% （5）钙盐 ≤0.05% （6）重金属 ≤5ppm （7）微生物限度 细菌：≤500个/g 霉菌：≤50个/g 大肠埃希菌：不得检出 3.贮藏 密闭，在干燥处保存。
7.4硬脂酸镁
本品为以硬脂酸镁（C36H70MgO4）与棕榈酸镁（C32H62MgO4）为主要成份的混合物，
1.标准依据
《中国药典》2005版二部912页。 2.标准内容 项目 标准规定 内控标准 [性状] 白色轻松无砂性的细粉；微有特臭； 与皮肤接触有滑腻感。 同标准规定 在水、乙醇或乙醚中不溶 [鉴别] （1）凝点 ≥54ºC 同标准规定 （2）化学反应 显镁盐鉴别反应 同标准规定 [检查] （1）酸度 （2）干燥失重 （3）灰分 （4）铁盐 （5）二氧化硫 （6）氧化物质 （7）微生物限度 氢氯噻嗪片工艺规程 第 9 页
[检查] （1）氯化物 （2）硫酸盐 （3）干燥失重 （4）铁盐 （5）重金属 （6）微生物限度 ≤0.15% ≤0.6% ≤5.0% ≤0.01% ≤15ppm [含量测定] MgO%:6.5%～7.5% 3.贮藏 密闭保存。
8.中间产品的质量标准及技术参数 8.压片前颗粒、素片 中间品名称 项目 颗 粒 [性 状] [鉴 别] 水分 检 查 重量差异 脆碎度 溶出度 白色颗粒 —— 3.0～6.0％ —— ――― 白色素片 （1）-（5）同标准规定 细菌：≤500个/g 霉菌：≤50个/g 大肠埃希菌：不得检出 同标准规定 素片 —— ±7.0%以内，超范围不得多于2片，并不得有一片超±14.0%。 减失重量不得过0.8％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎片、缺边片。 65% —— ------- 含氢氯噻嗪（C7H8ClN3O4S2）[含量测定] 应为标示量的98.0%～102.0%。 9.成品质量标准和内控标准 9.1.标准内容 项目 标准规定 [性状] 为白色片 [鉴别] 化学反应 ①应显红色②应显蓝紫色 [检查] （6） 溶出度 限度为标示量的60.0% （2）重量差异 ±7.5%允许2片超范围，不得有1片 超过±15.0%。 （3）脆碎度 减失重量不得过1%，且不得检出断 裂、龟裂及粉碎片。 （4）微生物限度 细菌：≤1000个/g 霉菌和酵母菌：≤100个/g 大肠埃希菌：不得检出 [含量测定] 本品含氢氯噻嗪（C7H8ClN3O4S2）应 为标示量的93.0%～107.0%。 9.2.贮藏：遮光，密封保存 10．包装材料的规格要求和样稿
10.1包装材料的规格要求（见包装样稿批件）
内控标准 同标准规定 同标准规定 ≥65.0% ±7.0%允许2片超范围，不得有1片超过±14.0% 减失重量不得过0.8%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎片。 ≤800 个/g ≤90个/g 不得检出 应为98.0～102.0% 氢氯噻嗪片工艺规程 第 10 页
10.2包装材料的样稿（见附页） 11.生产组织和岗位定员
11.1生产组织
根据公司销售及成品库存情况而制定的生产计划,经总经理审批后下发，由生产技术部安排车间生产。车间主任负责将生产计划分解到各生产工序，各生产工序按分解的生产计划组织实施生产。
车间主任负责全车间的生产组织，车间工艺技术员、专职质监员对整个生产过程中的工艺技术、质量负责，各班组长对本工序生产负责，中间站人员对原辅料包装材料及中间产品的领发负责。
11.2岗位定员 工序名称 所含岗位 定员人数 批量生产时间 制粒 配料、制粒、干燥、整粒、总混 4人 3小时 压片 压片 1人 8小时 分装 数片 6人 4小时 包装 外包装 5人 8小时 中间站管理 中间站 2人 生产周期：23小时 12.技术安全、劳动保护及工艺卫生 药品是用于预防、治疗、诊断疾病，有目的的调节人体生理机能的特殊商品，搞好技术安全、劳动保护及工艺卫生的工作是确保生产具有高效性、均一性、稳定性的高质量品质的药品的必要条件，是提高企业经济效益及社会效益，保证参与药品生产的劳动者身心健康的重要保证。
12.1技术安全
12.1.1严格执行《产品工艺规程》、《设备标准操作程序》、《岗位标准操作程序》、《产品质量标准》以及其他技术性文件的编写、审批、发放、执行及修订程序，确保生产技术上的正确性及规范性。
12.1.2生产过程中，严格按照《产品工艺规程》指定的产品工艺及片剂生 产岗位的标准操作程序操作，确保生产工艺和生产操作的正确性。
12.1.3严格按照《产品质量标准》检验产品，确保产品质量。 12.2劳动保护
劳动保护是生产操作的需要，是维护劳动者身心健康的重要手段，因此应严格做到以下几个方面，搞好劳动保护工作。
12.2.1严格执行《产品工艺规程》、《设备标准操作程序》、《岗位标准操 作程序》。
12.2.2确保各生产设备的安全防护设施的完整性，杜绝各类生产安全事故的发生。
12.2.3按规定定期向员工发放劳动保护用品，员工应按规定穿戴并严禁穿离指定生产区域或挪作他用。
12.3工艺卫生
12.3.1根据生产区清洁卫生规程，生产区应地面整洁，门窗、玻璃、墙面、天花洁净完好，设备、管道、管线排列整齐光洁，无跑、冒、滴、漏，生产场所不得吸烟，不得吃食品，不得存放与生产无关的物品。
12.3.2根据洁净区清洁工作内容和一般生产区清洁工作内容要求，一般生产区和洁净区应定期每日、每周、每月进行清洁工作。
12.3.3根据物料进入洁净区清洁程序要求，物料的外包装未彻底清洁前不得进入洁净区。
12.3.4根据一般生产区个人卫生管理和洁净区个人卫生管理要求，生产员工应搞好个人卫生，禁止佩带一切与生产无关的物品进入生产区域，患有不适合从事药品生产的疾病的人员不得从事药品的生产工作。
12.3.5根据工作服的管理要求，工作服应定期洗涤和灭菌，并由专人保管和发放，工作服应编号，做到专人专用。
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13．主要设备一览表
设备编号 EM-201 EM-202 EM-206 EM-208～209 EM-203 EM-205 EM-431 设备名称 高效粉碎机 不锈钢单层振荡筛 V型混合机 压片机 湿法混合颗粒机 高效整粒机 平板式电磁感应铝箔封口机
型号 GF-SJ-8A ZS-350 V-500 ZP-35B SHK-110 生产厂家 江阴市瑰宝制药机械厂 江阴市瑰宝制药机械厂 武进市孟河制药机械厂 上海天和制药机械厂 北京航空工艺研究所 数量 1台 1台 1台 生产能力 10～100kg/hr 100～200kg/hr 300L 2台 5800～126000片/hr 1台 1台 1台 50kg/次 100～500kg/hr 3000瓶/hr ZG-100A 山东新华 PG-1 增城市时珍保健食品厂（机械部） 氢氯噻嗪片工艺规程 第 12 页
14．附录(供修改时登记批准日期、编号、内容用) 批准日期 修改内容：
批准编号
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