脑啡肽酶抑制剂治心衰正确解读脑钠肽BNP结果必看

心力衰竭简称心衰，是由心脏结构性或功能性疾病所导致的一种临床综合征，由各种原因的初始心肌损害（如心肌梗死、心肌病、炎症、血流动力负荷过重等）引起心室充盈和射血能力受损，最后表现为心室泵血功能低下。慢性心力衰竭是临床常见急重症之一，近年来，其患病率及死亡率均在上升，与恶性肿瘤相仿,慢性心力衰竭发展到一定程度几乎均伴有电解质紊乱，低钠血症是较常见的一种，本文将对心衰合并低钠血症的病因、临床表现、对预后影响及治疗进行探讨。1病因

低钠血症是指血清钠＜135mmol/L，仅反映钠在血浆中浓度的降低，并不一定表示体内总钠量的丢失，总体钠可以正常甚或稍有增加。心衰时发生低钠血症的病因主要考虑与下列因素有关：（1）丢失过多：心衰患者通常长期大量应用利尿剂，易发生电解质紊乱，加之出汗、恶心、呕吐腹泻等使血浆中的钠经肾脏、皮肤、消化道等途径丢失。（2）吸收减少：心衰患者长期限盐，低盐饮食，加之心衰引起胃肠道淤血，功能降低，使钠的吸收减少。（3）急性心衰时，由于心排出量减少，肾脏灌注压降低，刺激肾小球旁体的β1受体，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活；慢性心衰时，由于严格限钠及利尿剂的使用引起低血钠，到达致密斑的钠离子也减少，激活致密斑感受器，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。血管紧张素及醛固酮分泌增加引起钠水潴留，水潴留大于钠潴留，引起稀释性低钠血症。（4）心衰时由于心房牵张受体的敏感性下降，使抗利尿激素释放不能受到相应的抑制，导致血浆抗利尿激素升高，导致稀释性低钠血症的发生。（5）心衰时多有低蛋白血症，使胶体渗透压降低，出现低钠血症。（6）肝细胞长期淤血，肝功能不同程度受

损，对体内产生的抗利尿激素和醛固酮灭活能力减弱，加重水潴留。（7）血管紧张素II及大量利尿刺激口渴中枢，饮水过多是发生稀释性低钠血症必要的前提。（8）心衰发生低钾时，细胞内外钾钠交换增多，加重低钠血症。（9）医源性因素：大量应用利尿剂，单纯输注葡萄糖溶液，嘱其严格低盐饮食等。2临床表现

低钠血症时由于细胞外液渗透压下降，水由细胞外向细胞内移动，导致细胞水肿，特别是脑细胞水肿，故主要表现为神经系统症状。临床表现的严重程度主要取决于血钠下降程度与速度。当血钠＞130mmol/L，临床症状不明显。血钠在125-130mmol/L时，表现为胃肠道症状，如恶心、呕吐等。血钠下降至125mmol/L以下，易并发脑水肿，多表现为神经系统症状，如头痛、嗜睡、昏迷、癫痫等。若脑水肿进一步加重，可出现脑疝、呼吸衰竭，甚至死亡。血钠下降的速度与临床表现关系更密切。当血钠快速下降至125mmol/L以下，或下降速度>时，可很快出现抽搐、昏迷、呼吸停止，甚至死亡。而慢性低钠血症（>48小时）时，由于脑细胞对渗透压适应，临床表现常缺如或较轻。甚至有时血钠下降至115-120mmol/L时，仍可无明显神经系统症状。3低钠与心衰预后的关系

低钠血症的危害：水钠的正常代谢及平衡是维持人体内环境的一个重要因素。正常情况下,钠离子在细胞外液中浓度较高,是细胞外液的主要成分。低钠使渗透压降低,水分进入细胞及组织间液,可造成下列后果:1、红细胞肿胀可影响变形能力,引起微循环的瘀滞,加重组织缺氧。2、水分进入脑细胞,造成脑水肿。3、水分转移进细胞及组织间液,导致有效循环血量下降;4、低钠又可引起心肌的应激性减弱,收缩力下降,进一步使肾血流量及肾小球滤过

率降低,ADH分泌增加,并激活RAAS系统,使稀释性低钠血症加重,形成恶性循环,造成顽固性心衰。

目前认为低钠血症是心衰终末阶段的特点之一，Panciroli等提出治疗前低血钠症是心衰死亡的重要预测指标,Lee等分析了30多种临床、血流动力学及生化参数关系也认为血钠浓度是最有说服力的死亡预测指标。与低钠血症有关的死亡原因主要为低血压、休克及水中毒脑病。低钠血症常为复合性电解质紊乱的一部分,故也有死于严重心律失常者。国内外很多文献报道，通过大量临床观察证实，低钠血症是影响患者心衰预后的独立危险因素和预测因子。持续性低钠血症是致使住院病死率、心衰再入院率增加和出院后死亡的独立危险因素。4心衰合并低钠的治疗

由于以上几种原因，积极纠正心衰患者的低钠血症对改善患者的预后有重要意义。但慢性心衰合并低钠血症的治疗却相当困难，需限制补盐及补盐速度，如补充速度过快，血容量增加，加重心衰特别是急性左心衰的发生而增加病死率。故补钠应少量多次，宁少勿多，缓慢滴入，同时加强心衰的其他治疗措施，如强心、扩管等，对慢性心衰患者不能一概限盐或忌盐，应根据血钠水平及心功能状况决定摄钠量。慢性心衰常伴有胃肠瘀血、食欲下降。因此，不宜过分限制食盐的摄入，应根据血钠及心功能状况决定摄钠量及合理使用利尿剂。临床上治疗慢性心力衰竭常使用利尿剂，但利尿剂可通过直接或间接作用激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和导致血管升压素（AVP）释放，从而引起或加重低钠血症，而且随着心衰病程的进展RAAS激活，AVP释放增加。所以在双重RAAS激活作用下，利尿剂纠正低钠血症效果较差。因此，临床工作中,心力衰竭的病人特别是CHF病人不能滥用利尿剂。

临床治疗过程中应注意区分真性低钠血症及稀释性低钠血症：真性低钠血症见于大量利尿后,属容量较少性低钠血症,患者可发生直立性低血压,尿少而比重高，尿比重>,治疗应补充钠盐,减少利尿剂的使用。稀释性低钠血症见于心衰进行性加重者,属高容量性低钠血症钠水均有潴留,而水潴留多于钠,患者尿少而比重低,尿比重<,治疗应控制入水量,并按利尿剂抵抗处理。轻度低钠血症以口服补钠为主,中重度低钠血症以静脉补钠为主,血钠<125mmol/L,可按补钠公式计算补钠:补钠量(mmol)=(目标血清钠浓度一实测血清钠浓度)×体重×(女性为,首先确定血清钠目标值为120-125mmol/L,在随后的24-48h或更长时间,使血钠恢复正常。补充3-5高渗盐,每小时提高血清钠mmol/L,第一天血清钠升高不超过12mmol/L,当血清钠升高>125mmol/L,或症状消失,停止补充高渗盐水,改用等渗盐水,增加饮食含钠量,限制液体量:水摄入量<前1天尿量+不显性失水量,并应利尿剂。若出利尿剂抵抗可静脉使用呋塞米40mg静注后,继以10-40mg/h静注(呋塞米最大剂量<600mg/d)；或呋塞米短期联合小剂量多巴胺(<2ug/kg.min);或甘露醇联合应用强心剂和呋塞米,因为稀释性低钠血症患者血浆渗透压低,对利尿剂的反应很差,选用渗透性利尿剂甘露醇利尿效果好,甘露醇100-250ml缓慢静滴,时间控制在2-3小时内,在输注到一半左右时用强心药(如西地兰)再过20分钟左右根据患者情况静脉推注速尿。治疗的同时应注意血钾的补充,因在低钾血症时钠泵活性下降，细胞内钠增加加重低钠血症。严重水肿且利尿效果不佳时，易可进行血液透析超滤脱水。

必要时可给予补充白蛋白或输注血浆以提高血浆渗透压，促进组织间液回流，但输注时应密切观察容量变化，应与利尿剂合用，避免引起心功能恶化。

托伐普坦是选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，与血管加压素V2受体的亲和力是抗利尿激素的倍，口服给药时，15-60mg的托伐普坦能够拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液渗透压。最终促使血清钠浓度提高。对心功能III级或IV级的患者口服托伐普坦升高血钠，改善预后的实验数据尚未公布。

综上，临床医师在治疗慢性心力衰竭患者时应密切注意病人的电解质，除了我们临床上比较重视的血钾，血钠情况往往会预示心衰患者的预后，是治疗心衰道路上的重要基石，应根据病人的全身情况，健康宣教，不要一味宣传低盐，甚至无盐饮食，根据血钠水平和心功能状态决定治疗方案。

脑啡肽酶抑制剂治心衰：正确解读脑钠肽 BNP 结果必看

2016-06-23 07:10来源：作者：汐芮 字体大小 -|+

对于左心室射血分数降低及心衰（heart failure，HF）患者，临床上传统的治疗方法是以抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统

（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）为主。具体来说，目前的临床实践指南明确提出联合使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEi）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

（angiotensin II receptor blocker，ARB）作为 HF 和射血分数＜40% 患者的一线治疗药物。

然而，2014 年传出重磅消息：PARADIGM-HF 项目（the Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）提前终止。

因为该项目Ⅲ临床试验中压倒性的证据表明，与金标准 ACEi 类药物依那普利合用相比，ARB (valsartan，缬沙坦) 与脑啡肽酶抑制剂（neprilysin inhibitor ，sacubitril）联合使用，可以大幅减少心血管并发症的发生。那些使用 sacubitril 治疗的患者心血管死亡或因心衰住院的概率减少了 20%，全因死亡率降低了 16%。而这些结果在 HF 的临床试验中是十分罕见的。 为何要抑制脑啡肽酶

脑啡肽酶是一种中性内肽酶，负责机体内源性血管活性物质的降解，包括利钠肽（心钠素、脑钠肽 BNP、C 型钠尿肽）、缓激肽和肾上腺髓质素。BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌，可以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管的作用。

BNP 前体（proBNP）在其分泌过程中或释放入血后分解为有生物活性的 BNP 和 N 端片段（NT-proBNP）。理论上讲，sacubitril 联合 ARB 或 ACEi 抑制脑啡肽酶和 RAAS 系统，减少 BNP 的降解，能较大地改善神经内分泌系统激活、水钠潴留和心室重构的发生。 抑制脑啡肽酶对 BNP 家族有何影响

体外研究表明，脑啡肽酶可以降解 BNP 的多个位点，破坏其抗原表位。因此，当用免疫学方法测定 BNP 时，结果将比实际浓度偏低。反之，当使用脑啡肽酶抑制剂抑制酶的水解作用时，BNP 浓度将增高。 BNP 检测不得不考虑的几个问题

尽管我们已经知道抑制脑啡肽酶可以使 BNP 浓度持续增加（使用特定商品化试剂盒测定），但还是有些疑问存在——首先，使用脑啡肽酶抑制剂后，是不是无论何种检验方法，测得的 BNP 浓度都增高其次，使用脑啡肽酶抑

制剂后，会影响 proBNP 的测定吗再者，使用脑啡肽酶抑制剂治疗后，临床医生要如何解读 BNP 的浓度变化

在这种背景下，Semenov 和 Katrukha 等人进行了一系列体外实验，研究脑啡肽酶对 BNP 和 proBNP 的影响，结果发表在今年 4 月份的 Clinical Chemistry 杂志上。作者将 BNP 和 proBNP 与脑啡肽酶共同孵育后，通过 2 种不同的方法检测 BNP 的浓度变化。

第一种方法通过捕获抗体和显色抗体分别识别 BNP 第 14-21 位和第 26-32 位氨基酸残基。第二种方法为单位点法，通过识别第 11-17 位特异性氨基酸序列检测 BNP 浓度。研究发现，在体外模式下，不论 proBNP 是否糖基化，都不会被脑啡肽酶降解（proBNP 在体内高度糖基化）。而无论用哪种方法检测，BNP 的浓度均低于初始状态，但双位点法（即双抗体夹心法）减少得更多。

通过质谱分析，作者发现脑啡肽酶可以按一定顺序在不同的位置降解 BNP，例如 Met4-Val5 和 Arg17-Ile18 就比 Val28-Leu29 先受到影响。从研究结果可以看出，使用 valsartan/sacubitril 治疗后，目前所用的各种检测 BNP 的方法都有可能受到影响，而且不同的方法之间影响的程度并不一样。 了解脑啡肽酶抑制效应对临床医生和检验技术人员的重要性

钠尿肽的检查彻底改变了 HF 的诊疗方式，促进了早期和更安全可靠的诊断，并可协助评估心衰的严重程度和预后。此外，有研究正在探索使用钠尿肽作为指导 HF 患者治疗的方法（治疗目标是使钠尿肽浓度下降）。 对于那些正在使用 valsartan/sacubitril 治疗的 HF 患者，若医生不能正确识别 BNP 浓度的升高的原因，将会导致严重的后果。

一方面，如果 BNP 浓度增高是由于患者心力衰竭失代偿引起的真性增高，但医生却误认为是脑啡肽酶抑制作用的结果，而忽略了这一变化，那势必会错失采取干预措施的最佳时机。

另一方面，如果医生对 BNP 浓度增加这一现象反应过度，进而加大 HF 治疗药物的剂量，可能会导致治疗相关不良反应事件的发生。 这两种情况除了给病人带来伤害外，也是检测钠尿肽或使用 valsartan/sacubitril 治疗时不愿看到的。或许有人会说，直接检测 NT-proBNP 或者 proBNP 不就可以了，而且该研究的作者也做出了这样的建议。但是这是不现实的，尤其是在短期内。因为临床检测 NT-proBNP 要比 BNP 更贵，而且有时也需要结合 BNP 的结果对病情进行评估。或许有些人会从 BNP 转向 NT-proBNP，但可以预见很多人还不会这么做，至少在初始阶段不会。

因此，医生使用 valsartan/sacubitril 治疗 HF 患者时，要谨慎对待 BNP 的结果。同时，我们也期待未来有更多的研究能够阐明抑制脑啡肽酶是如何影响体内钠尿肽的生物学过程，无论是短期还是长期的影响。

BNP 作为诊断和评估 HF 的经典的生物标志物已经十多年了，赫拉克利特曾说过，「世界上唯一不变的就是所有事物都在变化」。脑啡肽酶抑制剂 valsartan/sacubitril 的出现，将大大改变 HF 生物标志物未来应用的格局。临床医生、检验人员、体外诊断试剂行业要如何应对这一变化，将是值得我们深思的问题。