DMAP催化合成白藜芦醇烟酸酯

doi:10.3969/j.issn.1673-2006.2010.02.012

DMAP催化合成白藜芦醇烟酸酯

刘耀武,　　金传山

(安徽中医学院药学院,安徽省现代中药重点实验室,安徽合肥　230032)

摘要:目的:以烟酸、白藜芦醇为原料,采用DMAP催化合成方法制备白藜芦醇烟酸酯,期望寻找优化的白藜芦醇烟酸酯合成路线。方法:以烟酸、白藜芦醇为起始原料,经酰氯化、DMAP催化成酯等反应,得到目标化合物。结论:通过本实验工艺路线合成白藜芦醇烟酸酯,产率90.3%,成酯反应时间比传统方法缩短一半。产物经过IR、1H-NMR等进行了表征。

关键词:白藜芦醇;白藜芦醇烟酸酯;DMAP催化

中图分类号:O621.25+1　　文献标识码:A　　文章编号:1673-2006(2010)02-0039-03

引言

　　白藜芦醇(Res)又称芪三酚,是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物,有顺式和反式两种存在形式,研究表明白藜芦醇具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗过敏、抗菌消炎、抗骨质疏松、护肤增白等多种有益的生理活性[2-4]。但是白藜芦醇本身易氧化,t1/2时间短,极大地限制了其开发与使用。烟酸又称维生素B5,俗称尼古丁酸,是吡啶类衍生物,水溶性强,它具有参与生物体内的氧化还原,促进新陈代谢的作用[5-6]。根据药物设计拼合原理,张学景等以三乙胺催化合成了白藜芦醇烟酸酯,将白藜芦醇和烟酸进行酯化,对白藜芦醇进行了修饰改造,但试验发现单纯使用三乙胺催化合成反应时间4～6h[7]。DMAP(4-二甲氨基吡啶)是广泛应用的一种万能超亲核酰化催化剂,在酯化反应中用于提高收率、缩短反应时间、缓和反应时间和改善工艺条件可以收到明显的效果。本实验采用DMAP催化合成白藜芦醇烟酸酯,酯化合成反应时间缩短为1.5～2h,反应时间明显缩短,为进一步优化合成白藜芦醇烟酸酯提供实验依据。

[1]

1.2　仪器Bruker300MHz超导核磁共振仪,TMS为内标;CDCl3为溶剂;NicoletAvatar370DTGS型红外光谱仪(Therm-Electroncorporation)。

2　试验方法

2.1　烟酰氯的合成

将3g(24.37mmol)烟酸加入带有搅拌装置的三口烧瓶中,依次加入20mL二氯甲烷、5～7滴N,N-′-甲基甲酰胺,室温搅拌滴加10mLSOCl2与20mL二氯甲烷混合液。滴加完毕加热至60℃回流2h,抽滤除去SOCl2,然后加20mL干燥乙醚回流1h,回收乙醚得白色固体4.2g,收率96.2%。2.2　白藜芦醇烟酸酯的合成

取上步反应的烟酰氯加入带有搅拌装置的三口烧瓶中,室温搅拌状态下依次加入20mL干燥丙酮、14mL干燥三乙胺,0.05gDMAP,搅拌均匀后滴加0.71g(3.12mmol)白藜芦醇与10mL丙酮混合液,滴加完毕后升温至65℃,继续反应2h,过滤,滤液减压旋蒸,回收有机溶剂得黄白色固体,氯仿-乙醇重结晶,得白色固体1.56g,收率为90.3%。IR(KBr)v/cm:1743,1605,1591,1560,1425,1413,1275,1193,1164,1135,1078,1023,730;1H-NMR(CDCl3)󰀁:7.07(1H,d),7.12(1H,t),7.16(1H,d),7.23(2H,d),7.34(2H,d),7.48(3H,m),7.56(2H,d),8.46(3H,m),8.86(3H,t),9.39(3H,s)。

1　试剂与仪器

1.1　试剂

NaOH(CP);二氯亚砜(CP);三乙胺(CP);N,N′-甲基甲酰胺(CP);DMAP(CP);白藜芦醇(成都兰贝,含量>98.5%)。

3　因素考察

本组实验分别以白藜芦醇为标准进行实验,分

收稿日期:2009-09-23

作者简介:刘耀武(1975-),安徽亳州人,讲师,硕士研究生,主要研究方向:中药资源活性成分的开发与利用。

39别对反应时间,反应温度,反应投料比等因素对产品收率的影响作了考察。

3.1　反应投料比对产品收率的影响

以0.5g(3.3mmol)白藜芦醇为标准进行实验,

图　1

再进行成酯反应,产率较为理想。根据对反应时间,

反应温度,反应投料比等因素的考察,确定本实验合理反应条件为:n(白藜芦醇)󰀁n(烟酰氯)=1󰀁2.5,反应温度65℃,反应时间为2h。

按n(白藜芦醇)󰀁n(烟酰氯)=1󰀁1,1󰀁2,1󰀁2.5等3个不同用量比例对产品收率的影响作了考察。结果

摩尔比为1󰀁1,收率60.7%,加大反应物配比,收率提高。当摩尔比为1󰀁2.5时,收率超过90%,再加大配比,产率增加幅度很少。因此,反应的摩尔比选择1󰀁2.5。

表1　n(白藜芦醇)󰀁n(烟酰氯)投料比对反应产率的影响

n(白藜芦醇)󰀁n(烟酰氯)

收率/%

1󰀁160.7

1󰀁287.3%

1󰀁2.590.3%

4　结果与讨论

白藜芦醇烟酸酯制备中,加入少量DMAP催化,反应时间明显减少,劳动强度有所降低。因此本方法可为进一步研究白藜芦醇烟酸酯提供了实验室合成依据。但本实验在烟酰氯制备过程中使用了二氯亚砜作为酰氯化试剂,二氯亚砜具有较强的刺激性,且反应过程中易产生二氧化硫和氯化氢等酸性气体,易对环境造成污染,故需要在今后的实验中寻找更加合理和科学的合成方法。

参考文献:

[1]冯永红,许实波.白藜芦醇药理研究新进展[J].药理学进展,1996,11(4):155-157.

[2]JangM,CaiL,UdeaniGO,etal.Cancerchemopreven-tiveactivityofresveratrol,anaturalproductderivedfromgrapes[J].Science,1997,275:218-220.

[3]王征,罗泽民,邓林伟,等.白黎芦醇的药理作用机理和合成途径[J].天然产物的研究与开发,2003,15(2):178-181.

[4]赵荣国,姜涛.白藜芦醇的合成工艺改进[J].国际药学研究杂志,2009,10(36):362-364.

[5]王奇昌,白金泉,郭丰艳,等.烟酸制备的研究进展[J].广东化工,2008,35(3):32-35.

[6]吕凌,王辉,李珠婧,等.洛汀烟酸缓释片中洛伐他汀溶出度的测定[J].安徽医药,2007(9):810-811.

[7]ZhangXue-jing,ZhuJie,XiongXiao-yun,etal.SynthesisofResveratrolandResveratrolTrinincotinate[J].JournalofChinesePharmaceuticalSciences,2004,13(1):10-12.

　　　注:反应温度60℃～65℃,反应时间2h。

3.2　反应温度对产品收率的影响

考察反应温度为30℃～70℃,试验结果显示60℃～65℃时产率最高,温度大于70℃,产率随温度升高而略有下降,而且温度大于70℃时反应副产物增多。原因可能是因为白藜芦醇在高温下被氧化,实验结果表明,适宜的反应温度为65℃。

表2　反应温度对产品收率的影响

反应温度/℃收率/%

30～5069.6%

50～6075.2%

60～7090.3%

70以上<70.5%

　注:n(白藜芦醇)󰀁n(烟酰氯)=1󰀁2.5,反应时间2h。

3.3　反应时间对产品收率的影响

由表3可知,产品收率随反应时间延长而增加,反应时间达一定程度,收率趋于不变。从经济和产率两方面考虑,反应以2h为宜。

表3　反应时间对产品收率的影响

反应时间/h收率/%

168.4%

1.586.1%

290.3%

2.590.5%

390.4%

　注:n(白藜芦醇)󰀁n(烟酰氯)=1󰀁2.5,反应温度60℃～65℃。

在反应的酰化成酯过程中,用烟酸直接投料进行反应很难进行,本实验最终选择先把烟酸酰氯化

40SynthesisofResveratrolnicotinatewithDMAPasCatalyst

LIUYao-wu,　　JINChuanshan

(AnhuiKeyLaboratoryofModernizedChineseMaterial,

Anhuiuniversityoftraditionalchinesemedicine,HefeiAnhui,230038,China)

Abstract:Obejective:Inordertogetmoreactivecompounds,ResveratrolnicotinatewassynthesizedbyusingchemicalmethodwithDMAPasCatalyst.Method:ThesynthesisstartedwithResveratrol,Nicotinicacidasmaterials,andafteracylationandesterification,thenthetargetcompoundsweregained.Conclusion:Resvera-trolnicotinateisproduceddinthisexperiment,theyieldis90.3%,thereactiontimeis1.5～2h;TheproductisinitiallytestedbyIR,1H-NMR.

KeyWords:resveratrol;resveratrolnicotinate;synthesiswithDMAPascatalyst

　(上接第35页)效应的增强[J].低温物理学报,2007,29(2):86-89.

[12]TangT,CaoQQ,GuKM,etal.Giantmagnetore-sistanceoftheLa1-xAgxMnO3polycrystallineinhomoge-neousgranularsystem[J].ApplPhysLett,2000,77:723.

[13]XiaZC,YuanSL,FengW,etal.Largeroomtempera-turemagnetoresistanceinYSZdopedLa0.67Ba0.33MnO3composite[J].SolidStateCommun,2003,128(8):291-294.

[14]TangT,ZhangSY,HuangRS,etal.Giantmagnetore-sistanceofbulkpolycrystallineLa0.833Na0.167MnO3withAg2Oaddition[J].JAlloysandCompounds,2003,353:91-94.

[15]原晓波,刘宜华,黄宝歆,等.La0.67Ba0.33MnO3中Ag的

掺杂效应[J].功能材料,2005,36(1):32-34.

[16]YunhuiHuang,KefengHuang,FengLuo,etal.En-hancedferromagnetictransitionandmagnetoresistanceingranularAg-addedLa0.7Ca0.3MnO3[J].JSolidState263.Chemistry,2003,174(2):257-[17]席力,杨啸林,李成贤,等.纳米多晶La0.7Sr0.3MnO3-的输󰀁

运性质和磁电阻效应研究[J].物理学报,2006,55(2):854-859.

[18]李培刚,雷鸣,唐为华,等.晶界对庞磁电阻颗粒薄膜的

磁学和输运性能的影响[J].物理学报,2006,55(5):2328-2332.

[19]蔡之让,刘宁,童伟,等.La0.　7-Dyxx　Sr0.3MnO3中的相分

离和输运行为[J].光谱学与光谱分析,2004,24(10):1188-1192.

InfluenceofSinteringTemperatureonMagnetoresistanceIntheTwo-phase

CompositeSystemofPerovskiteManganitewithAgCoveringItsGrainSurface

YANGGang,　　PENGZhen-sheng,　　SONGQi-xiang,　　WANGGui-ying,TANGYong-gang,　　NIUXiao-fei,　　LIUPeng

(1.AnhuiKeyLaboratoryofSpintronicandNanometricMaterials,SuzhouUniversity,Suzhou,234000;2.StructureResearchLaboratory,UniversityofScienceandTechnologyofChina,Hefei,230026,China)Abstract:Atwo-phasecompositesystemwaspreparedatdifferentsinteringtemperaturesbythesolid-statere-actionmethod.La0.6Dy0.1Sr0.3MnO3andLa0.5Sm0.2Sr0.3MnO3werechosenasthematrixandwerecompoundedwithmetallicAg,thentheinfluencesofdifferentsinteringtemperaturesontheenhancementofmagnetore-sistanceinthetwo-phasecompositesystemwerestudied.Theresultsindicatethat:differentsinteringtempera-tureshavegreatinfluencesontheenhancementofmagnetoresistanceinthetwo-phasecompositesystem,andtheenhancementofmagnetoresistanceismoreapparentwhenthesinteringtemperatureislower.Aslongasthematrixoftheperovskitemanganitecanformsingle-phasestructure,thesinteringtemperatureshouldbeaslowaspossible.Theloweristhesinteringtemperature,thesmallerarethegrains,andthemorearethebound-aries;whenAgiscompoundedwiththematrixoftheperovskitemanganite,thesinteringtemperaturealsoshouldn'tbehighbecauselowsinteringtemperatureisgoodforthegrainsurfaceoftheperovskitemanganitetobecoveredbyAg.

Keywords:low-fieldmagnetoresistance;Ag;perovskitemanganite;two-phasecomposite;sinteringtempera-ture

411

1

1

1

1,2

1

1