实体肿瘤干细胞的研究进展

１２２·　垡塞验外科杂志２００６年１月第２３卷第１期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｅｘｐ　Ｓｕ噶Ｊａｎｕａｒｙ　２００６，Ｖｏｌ　２３．Ｎｏ．１　综述·　实体肿瘤干细胞的研究进展　周静　赵刚　刘涛　王春友　最新研究认为肿瘤是一种干细胞疾　后又经历突变形成了肿瘤干细胞。正常　中，１００个ＣＤ１３３　肿瘤细胞就可以引起　病，是由具有成瘤能力的肿瘤细胞增殖　发育而成的异常组织。肿瘤细胞中仅有　极少数的细胞具有成瘤潜能。它们数量　虽少，但具有干细胞特征，可无限增殖，　并可以不对称分裂成具有及不具有成瘤　能力的肿瘤细胞，故称之为肿瘤干细胞。　它们在肿瘤的形成和生长过程中起到了　决定性作用。而其他肿瘤细胞没有或仅　有有限的增殖能力。经短暂的分化即死　亡…。这个研究结果对肿瘤形成的生物　学研究及肿瘤的诊断治疗产生了深远的　影响。　肿瘤干细胞与肿瘤的异质性　实体肿瘤是由异质性的肿瘤细胞群　组成的异常组织。传统观点认为是遗传　的不稳定性和环境因素的影响造成了肿　瘤细胞表型的多样性。肿瘤干细胞理论　认为肿瘤是肿瘤干细胞增殖而成的异常　组织，它在增殖过程中存在异常的分化　现象。从而形成了异质性的肿瘤细胞群。　目前认为肿瘤干细胞理论能更好地解释　肿瘤中细胞的异质性［２Ｉ。现已有大量临　床观察支持依据：Ｂｏｎｎｅｔ等［　】证明了人　的急性髓系白血病（ＡＭＬ）肿瘤干细胞是　种以ＣＤ３４　ＣＤ３８一为特异表面标志的　细胞，虽然这些细胞所占比例很少（每一　患者中至多０．２％），但它们是唯一可以　将人类的ＡＭＬ转移给Ｎ０Ｄ／ＳＣＩＤ小鼠　的细胞。同时也发现，白血病中大量的　红细胞和粒细胞也是从恶性克隆中衍生　出来的，这些已分化的肿瘤细胞不具有　增殖形成肿瘤的能力。　二、肿瘤干细胞的来源　肿瘤干细胞来源于何种细胞尚无定　论，目前有两种假说：一种认为已经存在　激活的自我更新机制的正常干细胞（包　括造血干细胞ＨＳＣｓ），发生较少突变后　即可发生恶性转化形成肿瘤干细胞；另　种假说则认为已经开始分化的祖细胞　在癌变以前重新获得自我更新能力，其　作者单位：４３００２２武汉。华中科技大学附　属协和医院胰腺外科　的人造血干细胞的表型是ＣＤ３４　ＣＤ３８一Ｔｈｙ．１　，而在大多数ＡＭＬ病例　中，白血病干细胞的表型是ＣＤ３４　ＣＤ３８一Ｔｈｙ－１一【引。两者的差别只在于　Ｔｈｙ．１的表达与否，因此可以推测白血病　干细胞是由ＨＳＣ直接衍生而成的，Ｔｈｙ．　１的丢失是恶性转化的结果［５。也有可　５］能ＨＳＣｓ早期发生过突变。但最终的转化　突变发生在Ｔｈｙ．１一的祖细胞，这些突变　应包括自我更新能力的再活化。在人　ＡＭＬ伴性基因失活的研究中发现：部分　ＡＭＬ病例的白血病干细胞表现为多潜　能细胞，部分病例的白血病干细胞的分　化潜能局限于粒系／臣噬细胞系ｌ６】。表　明白血病干细胞在某些患者中可能是由　多潜能细胞衍生而来，在其他患者中可　能是由祖细胞衍生而来。目前，在小鼠　的白血病模型中发现，引起白血病的　ＭＬＬ／ＥＮＬ癌基因，既可以转化正常的　造血干细胞，也可以转化祖细胞Ｌ７】。　三、肿瘤干细胞的鉴定　目前尚不能从形态学来鉴定肿瘤干　细胞．而是用功能学方法，即对其自我更　新能力和分化潜力两个主要特征进行评　价　。ＡＩ．Ｈａｊｊ等ｌ９】通过特异性的细胞表　面标志分离纯化出乳腺癌干细胞，这些　细胞以Ｌｉｎ—ＥＳＡ　ＣＤ４４　ＣＤ２４一／ｂｗ作为　特异性表面标志。它是实体肿瘤中存在　肿瘤干细胞的第一个直接的证据。接着　他们用Ｌｉｎ—ＥＳＡ　ＣＤ４４　ＣＤ２４一／　的细　胞接种Ｎ０Ｄ／ｓＣＩＤ小鼠。发现新形成的　肿瘤与原来肿瘤的表型异质性相似，而　且也仅Ｌｉｎ—ＥＳＡ　ＣＤ４４　ＣＤ２４一／ｌｏｗ细胞　具有致瘤源性，只需２００个即可在小鼠　乳腺中形成肿瘤。乳腺癌干细胞的发现　证实了实体肿瘤干细胞的存在，也为其　他实体肿瘤干细胞的存在提供了理论支　持，Ｓｉｎｇｈ等［１０１在包括成神经管细胞瘤、　星型细胞瘤、室管膜细胞瘤及神经胶质　瘤在内的一系列脑肿瘤中分离出　ＣＤ１３３　和ＣＤ１３３的脑瘤细胞，并把这　些细胞移植到ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠的大脑　小鼠中肿瘤的形成，而１Ｏ　个ＣＤ１３３一的　细胞却不能形成肿瘤，通过一系列的免　疫组织化学比较ＣＤ１３３　形成的肿瘤的　细胞表现型与原位肿瘤是一样的。　四、肿瘤干细胞的扩增与肿瘤进展　的联系　肿瘤干细胞理论能解释某些肿瘤毒　力随时间增加的现象。正常干细胞或祖　细胞累积突变发生转化为恶性，从而产　生肿瘤，若其中一些肿瘤干细胞发生与　干细胞不对称分裂有关的突变或肿瘤祖　细胞发生自我更新能力的突变，自我更　新的恶性细胞得到了扩增，从而增强了　肿瘤的侵袭性，加快肿瘤的进展速　度［儿】。　目前已有研究结果说明肿瘤中肿瘤　干细胞的含量与预后的关系，Ａ１．Ｈａｊｊ等　检测了９个乳腺癌患者，其中８个患者　的肿瘤干细胞的表现型为ＣＤ４４　ＣＤ２４√　，并且肿瘤干细胞仅占少数，另　个患者为恶性程度很高的粉刺型腺　癌，它的致瘤细胞群在ＣＤ４４　ＣＤ２４一／ｌｏｗ　和ＣＤ４４　ＣＤ２４　的细胞群中都存在，而　且６６％以上的细胞都属于致瘤细胞Ｌ９】。　如果ＣＤ４４　ＣＤ２４一／　和ＣＤ４４　ＣＤ２４　细胞处于不同的分化阶段，那么这些资　料就提示了在粉刺型腺癌中，有一群或　多群细胞获得了自我更新能力．产生了　更多的肿瘤干细胞，具有更强的侵袭性。　儿科肿瘤中克隆源性细胞的数量变化很　大，在囊样含毛的星型细胞瘤中仅占肿　瘤细胞的１％，在髓母细胞瘤中约占　２５％［１２】而髓母细胞瘤通常比星型细胞　瘤侵袭性强。提示肿瘤中肿瘤干细胞含　量的与预后相关。　五、肿瘤干细胞与肿瘤治疗的新方　向　传统的肿瘤化疗药物的选择主要考　虑是否能迅速缩小瘤体，而忽视了肿瘤　干细胞和　Ｅ致瘤肿瘤细胞药物敏感性的　不同，使药物未能充分杀伤肿瘤干细胞．　这些残余的肿瘤干细胞极可能导致肿瘤　维普资讯 http://www.cqvip.com

ＱＱ§至　旦星２　鲞盈　翅　Ｉｉｎ　ｊ壁　Ｓ　，Ｊａｎｕａｒｙ　２００６。Ｖｏｌ　２３。Ｎｏ．１　１２３·　复发。这也许解释了为什么目前的药物　治疗不能根除实体肿瘤。支持该观点的　研究结果有：Ｃｏｓｔｅｌｌｏ等人２０００年证明了　ＣＤ３４　ＣＤ３８一的白血病细胞（白血病干　细胞）对柔红霉素的敏感性明显低于大　多数的白血病母细胞【１引。Ｃｕｚｍａｎ等研　究发现人白血病干细胞对阿糖胞苷的抵　抗力强于其他白血病细胞。　研究表明，不同组织来源的干细胞　髓，重建造血系统。在睾丸癌中，用顺铂　化疗可以根除生殖细胞肿瘤干细胞。而　不影响正常干细胞和生殖腺里的生殖细　ｓｓａｙｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒａｅａｔ　Ｒｅｐ，１９８５．６９：６１５—　６３２．　９　ＡＩ－Ｈａｊｊ　Ｍ，ｗｉｃｈａ　ＭＳ，Ｂｅｎｉｔｏ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ　Ａ．ｅｔ　ａｔ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒｉ．　ｇｅｎｉｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｉｌｓ．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵｓＡ，２００３，１００：３９８３．３９８８．　胞，所以化疗后患者仍具有生殖能力。　要使治疗达到上述目的，最重要的找出　正常干细胞和肿瘤干细胞自我更新分子　１０　Ｓｉｎｇｈ　ＳＫ，Ｈａｗｋｉｎｓ　Ｃ，ＣＩａｒｋｅ　ＩＤ，ｅｔ　ａ１．Ｉ．　ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ　ｔｕｍｏｕｒ　ｉｎｉｔｉａｔ．　ｉｎｇ　ｃｅｉｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００４。４３２：３９６．４０１．　调控的差异。近年来发现了大量最初被　认为是癌基因的基因在正常干细胞的自　１　１　ＡＩ－Ｈａｊｊ　Ｍ，Ｃｌａｒｋｅ　ＭＦ．Ｓｅｌｆ．ｒｅｎｅｗａｔ　ａｎｄ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３：　７２７４．７２８２．　我更新中也起作用，它包括：如Ｎｏｔｃｈ、　通常比来源于同一组织的成熟细胞，耐　受放疗和化疗的能力更强。这种耐药现　象可能与抗凋亡蛋白ｂｃ１．２家族蛋白及　膜转运蛋白（ＡＢＣ转运、多药抗性蛋白　等）在干细胞的高水平表达有关【ｌ　，　］。　肿瘤干细胞被化疗药忽略是否也与肿瘤　干细胞具有耐药性有关。ＡＢＣ转运体是　种多重耐药蛋白，表达ＡＢＣ转运体的　细胞用Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２染色为阴性，在流　式分选的散点图中，这些少量的染色阴　性的细胞处于大多数细胞的一侧，故称　为ＳＰ细胞（ｓｉｄｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｃｅｌ１）。目前已　经在成神经细胞瘤、乳腺癌、肺癌、恶性　胶质瘤细胞株中找到了ＳＰ细胞【ｌ　６ｌ。　Ｋｏｎｄｏ　＂】从Ｃ６神经胶质瘤细胞系中　分离出占０．４％的ＳＰ细胞。该类细胞在　培养条件下可重新形成ＳＰ及ｎｏｎ—ＳＰ细　胞组群，亦可生成神经元及神经胶质细　胞。将Ｃ６细胞植入小鼠体内，可观察到　其恶性特征主要源自ＳＰ细胞。并与其　数量成正相关。以上研究结果说明肿瘤　中的ＳＰ细胞具有肿瘤干细胞的特性。　故我们推断肿瘤干细胞高表达的ＡＢＣ　转运体，化疗时可以利用ＡＴＰ水解释放　的能量，将药物主动运输到细胞外，从而　逃避化疗而存活下来。　肿瘤的干细胞理论对治疗靶点的选　择也产生了深远的影响：肿瘤治疗的靶　细胞应转变为肿瘤干细胞，将来研制的　药物也应该是特异性的抑制肿瘤干细胞　的自我更新和生存，但不会影响正常干　细胞和原发的正常组织的药物。这样的　化疗才更有效，且副作用最小。这一思　路的可行性在于，目前的治疗已有部分　是按这种方式发挥作用的。如：在急性　早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）治疗中使用的　维甲酸，它能抑制ＡＰＬ干细胞的自我更　新，并诱导它发生终极分化。但并不影响　正常的ＨＳＣｓ。存活的ＨＳＣｓ能再造骨　Ｗｎｔ、ＳＨＨ、ＰＴＥＮ信号通路【１８－－２１］。以及　新近发现的ＢＭＩ一１、Ｏｃｔ一３／４通路［２２，２３】。　肿瘤干细胞的鉴定也将对治疗后转　移的高危人群的识别产生重大影响。在　些早期乳腺癌病例中，可以在骨髓中　找到播散的细胞角蛋白阳性的乳腺癌细　胞［２４１，对这种现象存在两种解释：一种　是这些播散的肿瘤细胞处于休眠状态，　当被某一事件触发后重新增殖；另一种　是这些播散的细胞是非致瘤的肿瘤细　胞，并非肿瘤干细胞。如果能确定出肿　瘤干细胞的特异性标志物，研制出可鉴　定出血液或骨髓中肿瘤干细胞的诊断性　试剂，就可以预测哪些患者可能发生转　移，帮助临床医师确定哪些患者需要辅　助化疗，以避免不需要化疗的患者受到　化疗药物严重的毒副作用。　参考文献　１　Ｊｅａｎ　Ｍ．Ｍｕｔａｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｍａｙ　ｓｅｅｄ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３。３０１：１３０８．１３１０．　２　Ａｕｂｅｌｅ　Ｍ，Ｗａｒｎｅｒ　Ｍ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍ　ｏｆ　ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｏｆ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ．Ａｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｐａｔｈｏｌ，１９９９，１９：５３－　５８．　３　Ｂｏｎｎｅｔ　Ｄ，Ｄｉｃｋ　ＪＥ．Ｈｕｍａｎ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｉｓ　ｏｒｇａｎｉｚｅｄ　ａｓ　ａ　ｈｉｅｒａｒｃｈｙ　ｔｈａｔ　ｏ－　ｒｉｇｉｎａｔｅｓ　ｔｒｏｍ　ａ　ｐｎｍｍｖｅ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｃｅｌ１．Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ。１９９７，３：７３０．７３７．　４　Ｇｅｏｒｇｅ　ＡＡ，Ｆｒａｎｋｈｎ　Ｊ，ＫｅｒｋｏｆＫ，ｅｔ　ａｔ．Ｄｅ－　ｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｅｕｋｅｍｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃＤ３４（＋）　ＣＤ３８（一）ｂｏＲｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｏｐｐｕｌａ－　ｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｌｙｍｐｈｏｂｌｓａｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ。２００１。９７：３９２５．３９３０．　５　Ｍｉｙａｍｏｔｏ　Ｔ．Ｗｅｉｓ％ａｎ　ＩＬ．Ａｋａｓｈｉ　Ｋ．　ＡＭＬ１／ＥＴＯ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｎｏｎｌｅｕｋｅｍｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅＵｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｗｉｔｈ　８：　２１　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａ．　ｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２０００．９７：７５２１．７５２６．　６　Ｆｉｔａｋｏｗ　ＰＪ．Ｓｔｅｍ　ｅｅｌｌ　ｏｒｉｇｉｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｙｅ１ｏｉｄ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌ　ｎｅｏｐｌｓａｍｓ．Ｖｅｒｈ　Ｄｔｓｃｈ　Ｇｅｓ　Ｐａｔｈｏ１．１９９０．７４：４３．４７．　７　Ｃｏｚｚｉｏ　Ａ，Ｐａｓｓｅｇｕｅ　Ｅ，Ａｙｔｏｎ　ＰＭ，ｅｔ　ａｔ．　Ｓｉｍｉｌａｒ　ＭＬＬ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｅｕｋｅｍｉｓａ　ａｒｉｓｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｓｅｌｆ．ｒｅｎｅｗｉｎｇ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌｓ　ａｎｄ　ｓｈｏｒｔ．　１ｉｖｅｄ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００３，　１７：３０２９．３０３５．　８　Ｗｅｉｓｅｎｔｈａｔ　ＬＭ，Ｌｉｐｐｒｎａｎ　ＭＥ．Ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ　ａｎｄ　ｎｏｎｅ１ｏｎｏｇｅｎｉｃ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　１２　Ｓｉｎｇｈ　ＳＫ，Ｃｌａｒｋｅ　ＩＤ，Ｔｅｒａｓａｋｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｔ．Ｉ．　ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００３，６３：５８２１．　５８２８．　１３　ＧｕｚｍａＤ．ＭＬ，Ｓｗｉｄｅｒｓｋｉ　ＣＦ，ＨｏｗａｒｄＤＳ，ｅｔ　ｔａ．Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉｔａ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｆｏｒ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｋｅｍｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌｓ．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ。２００２。９９：１６２２０—　１６２２５．　１４　Ｄｏｍｅｎ　Ｊ，Ｇａｎｄｙ　ＫＬ，Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ　Ｌ．Ｓｙｓ—　ｔｅｍｉｃ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｂｄ．２　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｙｓｔｅｍ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｔｒａｎｓｇｅｍｃ　ｍｉｃｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｌｅｔｈａｔ　ｉｒｒａｄｉａ．　ｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１：２２７２．２２８２．　１５　ｚｈｏｕ　Ｓ，Ｓｃｈｕｅｔｚ　ＪＤ，Ｂｕｎｔｉｎｇ　ＫＤ，ｅｔ　ａ１．Ｔｌｈｅ　ＡＢＣ　ｔｒｎａｓｐｏｒｔｅｒ　Ｂｃｒｐｌ／ＡＢＣＧ２　ｉｓ　ｅｘ．　ｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ａ　ｗｉｄｅ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｓｔｅｍ　ｅｅｉｌｓ　ａｎｄ　ｉｓ　ａ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｉｄｅ．ｏｐｐｕｌａ．．　ｔｉｏｎ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅ．２００１，７：１０２８－　１０３４．　１６　Ｄｅａｎ　Ｍ．ＦｏｊｏＴ．ＢａｔｅｓＳ．Ｔｕｍｏｕｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｌ＂，２００５，　５：２７５．２８４．　１７　Ｋｏｎｄｏ　Ｔ，Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ　Ｔ，Ｔａｇａ　Ｔ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ　ｏｆ　ａ　ｓｍａｌｌ　ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ．１ｉｋｅ　ｃｅｉｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃ６　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ．Ｐｒｏｅ．Ｎａｔｌ　Ａ—　ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００４．１０１：７８１．７８６．　１８　Ｖａｒｎｕｍ－Ｆｉｎｎｅｙ　Ｂ，Ｘｕ　Ｌ，Ｂｒａｓｈｅｍ．Ｓｔｅｉｎ　Ｃ，ｅｔ　ａｔ．Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ，ｃｙｔｏｋｉｎｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌｓ　ａｒｅ　ｉｍｍｏｒｔａｔｉｚｅｄ　ｂｙ　ｏｃｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ　Ｎｏｔｃｈｌ　ｓｉｇｎａｔｉｎｇ．ＮａｔＭｅｄ，　２０００，６；１２７８．１２８１．　１９　ＷｉｌｉｅｒｔＫ，Ｂｒｏｗｎ　ＪＤ，Ｄａｎｅｎｂｅｒｇ　Ｅ，ｅｔ　ａｔ．　Ｗｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｒｅ　ｌｉｐｉｄ－ｍｏｄｉｆｉｅｄｆａｎｄ　ｃａｎ　ａｃｔ　ａｓ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ。２００３，　４２３：４４８．４５２．　２０　Ｗｅｔｍｏｒｅ　Ｃ．Ｓｏｎｉｃ　ｈｅｄｇｅｈｏｇ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ：ｉｎｓｉｇｈｔ　ｇａｉｎｅｄ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ａｎｉｍａｔ　ｍｏｄｅｌｓ．ＣｕｒｒＯｐ　ｉｎ　Ｇｅｎｅｔ　Ｄｅｖ。２００３，１３：３４．４２．　２１　ＧｒｏｓｚｅｒＭ，Ｅｒｉｃｋｓｏｎ　Ｒ。Ｓｃｒｉｐｔｕｒｅ．Ａｄａｍｓ．　ＤＤ．ｅｔ　ａ１．Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｔａ　ｓｔｅｒｎ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｉｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｔｅｎ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ＶＩＶＯ·　ｃ１．　ｅｎｃｅ。２００１，２９４：２１８６．２１８９．　２２　Ｌｅｕｎｇ　Ｃ，ＬｉｎｇｂｅｅｋＭ，Ｓｈａｋｂｏｖａ　Ｏ，ｅｔ　ａｔ．　Ｂｍｉ．１　ｉｓ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｏｆｒ　ｃｅｒｅｂｅｉｌｒａ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｓ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｅｄｕｌｌｏｂｌｓａ．　ｔｏｍａｓ．Ｎａｔｕｒｅ．２００４，４２８：３３７．３４１．　２３　ＧｉｄｅｋｅｌＳ，ＰｉｚｏｖＧ。Ｂｅｒｇｍａｎ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｏｃｔ－３／　４　ｉｓ　ａ　ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｎｃｕｇｅｎｉｃ　ｆａｔｅ　ｄｅｔｅｒ－　ｍｉｎａｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ　ＣｅＵ．２００３，４：３６１．３７０．　２４　Ｂｒａｕｎ　Ｓ，Ｐａｎｔｄ　Ｋ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｓｉｎｇｉｆｉａｃｎｃｅ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｉｎｖｏｌｖｅ．　ｍｅｎｔ．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｔｒｅａｔ，１９９８，５２：　２０１．２１６．　（收稿日期：２００５—０８．３１）