丙硫菌唑的新晶型[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 108546251 A(43)申请公布日 2018.09.18

(21)申请号 201810280882.X(22)申请日 2018.04.02

(71)申请人 安徽久易农业股份有限公司

地址 230000 安徽省合肥市循环经济示范

园(72)发明人 沈运河　熊国银　

(74)专利代理机构 合肥中谷知识产权代理事务

所(普通合伙) 34146

代理人 洪玲(51)Int.Cl.

C07D 249/12(2006.01)A01N 43/653(2006.01)A01P 3/00(2006.01)A01P 1/00(2006.01)

权利要求书1页 说明书5页 附图1页

(54)发明名称

丙硫菌唑的新晶型(57)摘要

本发明公开了一种丙硫菌唑的新晶型——丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物，该化合物通常比无定形稳定，使它们可用于该固体物质的长期保存，而比相比较国外专利保护的II型结晶体及结晶DMSO溶剂合物更容易溶解，这使得它们为某些目的而比其它结晶型在施药方面更有用。

CN 108546251 ACN 108546251 A

权　利　要　求　书

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1.一种丙硫菌唑的新晶型，该晶型以丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物形式存在，其特征在于，该溶剂合物的X射线粉末衍射图中包含2θ值为10.9±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、16.7±0.2°、17.1±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、24.9±0.2°、25.9±0.2°、27.3±0.2°、30.3±0.2°、32.3±0.2°或33.7±0.2°的特征反射至少3个。

2.根据权利要求1所述的一种丙硫菌唑的新晶型，其特征在于，该溶剂合物的X射线粉末衍射图包含如权利要求1所述的所有2θ值的特征反射。

3.根据权利要求1所述的一种丙硫菌唑的新晶型，其特征在于，所述丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物通过由已知形式的丙硫菌唑在甲苯溶剂或甲苯与水的混合溶液中结晶而形成。

4.根据权利要求3所述的一种丙硫菌唑的新晶型，其特征在于，所述已知形式的丙硫菌唑在甲苯溶剂或甲苯与水的混合溶液中的浓度为100-150g/L。

5.根据权利要求3所述的一种丙硫菌唑的新晶型，其特征在于，所述已知形式的丙硫菌唑的纯度为90％以上。

6.根据权利要求3所述的一种丙硫菌唑的新晶型，其特征在于，所述已知形式的丙硫菌唑选自非晶型丙硫菌唑、或不同晶型的混合物、或非晶和结晶丙硫菌唑的混合物、或丙硫菌唑的单个晶型及其混合物。

7.根据权利要求3所述的一种丙硫菌唑的新晶型，其特征在于，所述已知形式的丙硫菌唑在甲苯溶剂或甲苯与水的混合溶液中的溶解温度为0-110℃。

8.一种丙硫菌唑，其特征在于，所述丙硫菌唑含有至少90％(重量)的如权利要求1所述的丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物。

9.一种杀菌剂，其特征在于，含有至少95％(重量)的上述丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂。10.一种如权利要求9的杀菌剂在制备杀灭微生物药物中的应用。

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CN 108546251 A

说　明　书丙硫菌唑的新晶型

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技术领域

[0001]本发明涉及的是一种新型杀菌剂丙硫菌唑的新的固体形式，尤其涉及的是丙硫菌唑的新晶型——丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物。

背景技术

[0002]丙硫菌唑晶体其分子最早记载于US5789430和相关专利公报中。丙硫菌唑的两种结晶型式I型与II型，II型公布在专利CN1681390B中，丙硫菌唑的结晶DMSO溶剂合物在CN102083802中有记载。

[0003]一般重要的分子的不同晶型通常具有不同的性质，其可用于不同的情况中。例如结晶型通常比无定形稳定，使它们可用于该固体物质的长期保存，而无定形通常比结晶性更容易溶解，这使得它们为某些目的而比结晶型在施药方面更有用。[0004]化合物的晶型影响其理化性质，例如熔点、溶解度或溶出速度。因此有利的是，可以得到具有一定范围的理化性质的晶型，从而可使得有效性最佳化。因此在某些应用中，例如更稳定但溶解度更低的形式可能是有利的，而较高能量、更高溶解度的形式可在其他应用中提供不同的益处。

发明内容

[0005]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种丙硫菌唑的新晶型，以提供一种新的稳定的替代晶型。

[0006]本发明是通过以下技术方案实现的：[0007]一种丙硫菌唑的新晶型，该晶型通过丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物形式体现，所述溶剂合物由X射线粉末衍射法基于其衍射图确定，使用Cu-Kα辐射记录的X射线粉末衍射图，显示以2θ值或作为晶面间距

在25℃下

表示的特征反射，如下表

所示，该晶型D包含至少3个，通常为至少5个，特别为至少7个，尤其是全部的下列特征反射。

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说　明　书

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[0008]

进一步地，上述丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物通过由丙硫菌唑在甲苯溶剂或甲苯

与水的混合溶液中结晶而形成。结晶的温度为120℃以下，优选为80℃以下，更优选为60℃以下，，以实现缓慢的结晶速度。

[0010]上述丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂的制备步骤包括：[0011](1)将已知形式的丙硫菌唑加入甲苯溶剂或甲苯与水的混合溶液中溶解；[0012](2)结晶；包括①冷却含有溶解的丙硫菌唑的溶液，进行结晶；或②向含有溶解的丙硫菌唑的溶液中加入降低溶解度的溶剂，如水；或③浓缩含有溶解的丙硫菌唑的溶液；或①-③的任一组合方式，或其它常用结晶方法等；进一步地，冷却的速度在2-8℃/min。[0013]进一步地，所述已知形式的丙硫菌唑在用于结晶的溶液中的合适浓度为100-150g/L，合适浓度的选择取决于选择的有机溶剂的性质和溶液温度，可以由本领域技术人员根据具体实验确定。[0014]进一步地，所述已知形式的丙硫菌唑的纯度为90％以上，优选为92％以上，进一步优选为95％以上，即不为甲苯溶剂的甲苯杂质的含量基于溶剂中的溶解存在的丙硫菌唑不超过10％，优选为不超过8％，进一步优选为不超过5％。

[0009]

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进一步地，所述已知形式的丙硫菌唑选自非晶型丙硫菌唑、或不同晶型的混合物、

或非晶和结晶丙硫菌唑的混合物、或丙硫菌唑的单个晶型及其混合物。例如：通过化学反应得到的含有丙硫菌唑的反应混合物；在甲苯溶剂或至少部分，优选至少40％由合适结晶的溶剂组成的溶剂混合物中进行反应和处理，除去过量的试剂和任何存在的催化剂以及任何存在不合适溶剂如水等制备获得的其它晶型的丙硫菌唑混合物，这里的其它晶型指与本发明的晶型不同的其它已知晶型；通过丙硫菌唑的合适前体的化学反应制备丙硫菌唑的溶液等；还可以使用类似于背景技术中所引用的现有技术所述的方法进行，这些现有技术在此整体作为参考。

[0016]进一步地，所述溶解的温度为0-110℃，优选为50℃以上，但用于溶解的温度不能超过溶剂的沸点，因此，通常在50-110℃下进行，进一步优选在50-100℃以下，更优选在50-60℃下进行。

[0017]一种丙硫菌唑，所述丙硫菌唑含有至少90％(重量)，尤其至少95％(重量)的丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物。[0018]一种杀菌剂，含有至少95％(重量)的上述丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂，其不到5％的成分为常用于杀菌剂配置的添加剂，如增溶剂、表面活性剂等。该杀菌剂呈含水悬浮浓缩物形式、或非水悬浮浓缩物形式、或可分散于水中的粉末或颗粒形式，用于制备杀灭微生物的药物。

[0019]本发明相比现有技术具有以下优点：本发明通过合适的方法获得了一种丙硫菌唑的新晶型——丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物，该化合物通常比无定形稳定，使它们可用于该固体物质的长期保存，而比相比较国外专利保护的II型结晶体及结晶DMSO溶剂合物更容易溶解，这使得它们为某些目的而比其它结晶型在施药方面更有用。附图说明

[0020]图1：丙硫菌唑结晶的甲苯溶剂合物的XRPD图。

具体实施方式

[0021]以下实施例所用方法如无特别说明均为本领域的技术人员所知晓的常规方法，所用的试剂等材料，如无特别说明，均为市售购买产品。

[0022]本发明提供了一种丙硫菌唑的结晶甲苯溶剂合物，所述溶剂合物可以由X射线粉末衍射法基于其衍射图确定，使用Cu-Kα辐射图，如图1所示，显示了以2θ值或作为晶面间距

[0023]

在25℃下记录的X射线粉末衍射表示的所有特征反射：

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[0024]

其中，所述溶剂合物包含至少3个，常常为至少5个，特别是至少7个，尤其是全部的

特征反射。

[0026]上述结晶的丙硫菌唑的制备方法，由已知形式的丙硫菌唑在甲苯溶剂或甲苯与水的混合溶液中结晶而进行的，其中：[0027]已知形式的丙硫菌唑：选自非晶型丙硫菌唑、或不同晶型的混合物、或非晶和结晶丙硫菌唑的混合物、或丙硫菌唑的单个晶型及其混合物。其纯度为90％以上，优选为92％以上，进一步优选为95％以上；[0028]结晶：结晶的温度为120℃以下，优选为80℃以下，更优选为60℃以下，，以实现缓慢的结晶速度。

[0029]具体步骤包括：[0030](1)将已知形式的丙硫菌唑加入合适的有机溶剂中，在0-110℃，尤其是在至少50℃下搅拌溶解，获得含有溶解的丙硫菌唑的溶液，用于溶解的温度不超过溶液的沸点，因此进一步地，在50-110℃下进行，进一步优选在50-100℃以下，更优选在50-60℃下搅拌溶解；其中，已知形式的丙硫菌唑在有机溶剂中的合适浓度优选为100-150g/L，但不限于此，取决于选择的有机溶剂的性质和溶液温度，可以由本领域技术人员根据具体实验确定。[0031](2)结晶；包括①冷却含有溶解的丙硫菌唑的溶液进行结晶，冷却的速度在2-8℃/

[0025]

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min；或②向含有溶解的丙硫菌唑的溶液中加入降低溶解度的溶剂，如非极性有机溶剂或者水；或③浓缩含有溶解的丙硫菌唑的溶液；或①-③的任一组合方法，或其它已知的结晶方法。

[0032]实施例1

[0033]500ml四口烧瓶，加入160ml甲苯，搅拌状态缓慢加入60g丙硫菌唑，物料均匀分散，搅拌5min；开始加热，缓慢升温至100℃(用时约12min)，物料缓慢溶清，反应液为浅白色透明状态，维持80℃，保温5min；保温结束后，缓慢降温，降温至54℃时有少量固体物料开始析出，继续降温至35℃(用时约30min)；开始使用冰水降温继续降温至5℃(用时约5min)，并维持5℃保温40min，有大量白色物料析出；保温结束后，负压抽滤，得白色晶体物料，物料54℃烘箱烘干，称重，测含量；[0034]送检样品XRPA图谱，基于特征反射，确认为丙硫菌唑结晶的甲苯溶剂合物。[0035]实施例2

[0036]500ml四口烧瓶，加入160ml甲苯，搅拌状态缓慢加入加入60g的丙硫菌唑，物料均匀分散，搅拌5min；开始加热，缓慢升温至90℃(用时约12min)，物料缓慢溶清，反应液为浅白色透明状态，维持90℃，保温5min；保温结束后，缓慢降温，降温至52℃时有少量固体物料开始析出，继续降温至35℃(用时约30min)；开始使用冰水降温继续降温至5℃(用时约5min)，并维持5℃保温40min，有大量白色物料析出；保温结束后，负压抽滤，得白色晶体物料，物料50℃烘箱烘干，称重，测含量；[0037]送检样品XRPA图谱，基于特征反射，确认为丙硫菌唑结晶的甲苯溶剂合物。[0038]实施例3

[0039]500ml四口烧瓶，加入120ml甲苯，搅拌状态缓慢加入60g其它晶型的丙硫菌唑，物料均匀分散，搅拌5min；开始加热，缓慢升温至70℃(用时约12min)，物料缓慢溶清，反应液为棕红色透明状态，维持90℃，保温5min；保温结束后，缓慢降温，降温至50℃时加入30mL的水，有少量固体物料开始析出，继续降温至35℃(用时约30min)；开始使用冰水降温继续降温至5℃(用时约5min)，并维持5℃保温30min，有大量白色物料析出；保温结束后，负压抽滤，得白色晶体物料，物料50℃烘箱烘干，称重，测含量；[0040]送检样品XRPA，基于特征反射，确认为丙硫菌唑结晶的甲苯溶剂合物。

[0041]使用摇瓶法在pH＝7的缓冲的水中在20℃下测定丙硫菌唑各种晶型的溶解度：I型：28ppm；II型：15ppm；无定形:34ppm；DMSO溶剂合物：30ppm；甲苯溶剂合物:38ppm。进一步测定得到基本相同的值，并且在所有情况下保持相同数量级的相对溶解度。结果显示本发明的新晶型有相对较高的溶解度。

[0042]以上为本发明一种详细的实施方式和具体的操作过程，是以本发明技术方案为前提下进行实施，但本发明的保护范围不限于上述的实施例。

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说　明　书　附　图

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图1

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